风湿病患者如何接种疫苗？2022ACR最新指南来了！|单抗|接种|流感|疫苗|风湿病

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对比2019EULAR指南，2022ACR指南有哪些不同？

自身免疫紊乱和接受免疫抑制治疗这两种情况，都使得风湿病患者处于免疫受损状态中，这使得风湿患者始终处于更高感染风险的威胁中。因此，如何增强免疫力始终是风湿病患者及其家属最为关注的话题。而接种疫苗，是目前认为更加可靠、廉价、高效的“增强免疫力”的方法。

为了给患有风湿和肌肉骨骼疾病（以下简称风湿病）的成人和儿童接种疫苗实践提供循证建议，2022年7月11日，美国风湿病学会（ACR）委员会批准了最新版的风湿病患者的疫苗接种指南。

本次指南更新讨论了以下方面的问题并给出相应建议：

1.风湿病患者使用某些特定关键性疫苗的扩展性建议；

2.讨论了关于是否继续使用免疫抑制剂或延迟接种的问题；

3.对最大限度提高疫苗免疫原性进行了扩展的指导；

4.讨论了使用免疫抑制剂的患者注射减毒活疫苗的安全方法并给出建议。

使用免疫抑制剂的风湿病患者使用特定疫苗的适应证范围扩大

对于所有风湿病患者，无论其疾病活动如何，都有条件地建议接种灭活疫苗。

对于≥65岁的老年风湿病患者及年龄>18岁且<65岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，有条件地建议接种高剂量和佐剂流感疫苗，而不是常规剂量流感疫苗。

对于年龄<65岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，强烈建议接种肺炎球菌疫苗。

对于年龄>18岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，强烈建议接种重组带状疱疹疫苗。

对于年龄>26岁和<45岁的正在接受免疫抑制剂治疗风湿病患者，有条件地建议接种HPV疫苗（如果之前没有接种过HPV疫苗的话）。

对于风湿病患者，有条件地建议在同一天接种多种疫苗，而不是每种分开不同日接种。

点评：

2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出：风湿病患者的疫苗接种应优选在疾病静止期间进行。2006年美国疾病预防控制中心（CDC）和免疫接种顾问委员会也提出：至少在免疫治疗前２周进行接种，这些治疗包括药物治疗、放射治疗和脾切除。

本建议却进一步明确提出：对于所有风湿病患者，无论其疾病活动如何，都有条件地建议接种灭活疫苗。这给大部分感染高风险的患者给出了更加急切的疫苗接种推荐。和既往指南相比，2022年美国ACR指南对使用特定疫苗的范围建议明显扩大。

2019年EULAR建议：对于大多数风湿病患者，应该强烈建议接种灭活流感疫苗以及23价肺炎球菌多糖疫苗，此次指南更新了对流感疫苗免疫原性的建议，明确提出建议接种高剂量或佐剂流感疫苗，而非普通流感疫苗。

另外，2022年ACR指南对于年龄>18岁且正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，强烈建议使用重组带状疱疹疫苗。这是第一次明确提出所有成人风湿病患者均应接种带状疱疹疫苗，该建议和非活重组亚单位带状疱疹疫苗的上市有关，重组带状疱疹疫苗终于跳出了既往只有带状疱疹减毒活疫苗的限制，从此以后，免疫功能低下不再是接种带状疱疹疫苗的禁忌证。

在对HPV疫苗和灭活疫苗的态度上，2019年EULAR建议和2022年ACR建议无额外更新。2019年EULAR：B型流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、狂犬疫苗、破伤风-白喉类毒素、乙肝疫苗、甲肝疫苗均有灭活剂型，对风湿病患者是安全的。

同时建议风湿病患者，尤其系统性红斑狼疮患者建议接种HPV疫苗。由于男性中也普遍存在HPV感染，男性风湿病患者也应参考一般人群的建议接种HPV疫苗。

对于风湿病患者，有条件地建议在同一天接种多种疫苗，而不是分开不同日接种每种疫苗。这一点的提出给所有需要接种多种疫苗的风湿病患者松绑，多种疫苗多次就诊的不便和为了接种多疫苗带来的漫长的停药期，往往是疫苗没有及时接种或疫苗接种停药导致病情复发率增加的原因。

灭活疫苗接种时的药物管理建议

1.使用甲氨蝶呤的患者，接种流感疫苗后至少推迟2周使用甲氨蝶呤；但接种其他减毒活疫苗可继续使用甲氨蝶呤治疗，不必停药。

2.使用利妥昔单抗的患者，接种流感疫苗后可继续使用利妥昔单抗的治疗，不必推迟。但如果疾病活动情况允许的话，流感疫苗接种后同样建议推迟2周后使用利妥昔单抗。对于其他灭活疫苗，应在下一次注射利妥昔单抗的计划前进行接种，接种后至少推迟2周使用利妥昔单抗。

3.使用除甲氨蝶呤和利妥昔单抗以外的免疫抑制剂的患者，接种流感疫苗和其他减毒活疫苗前后均无需停药，接种前后均可继续原免疫抑制剂的治疗方案。

备注：上述建议均是有条件的推荐，停药建议在疾病活动允许的情况下推荐。同时鼓励非风湿免疫科专科医生，如普通儿科医生和成人内科医生给风湿病患者普及流感疫苗接种，同时咨询专科医生过程中是否需暂停甲氨蝶呤。

点评：

由于针对B细胞的生物制剂（如利妥昔单抗）会严重影响疫苗激发的体液免疫，从而降低疫苗的效力。因此既往的指南中，专家均建议风湿病患者在使用抗B细胞生物制剂之前接种疫苗，对需要继续使用利妥昔单抗的患者的接种计划语焉不详，临床实践中难免给出过于严苛停药时长的建议。2022年ACR的指南对使用利妥昔单抗治疗的患者使用流感疫苗和其他灭活疫苗的建议做了详细的更新，更加贴合临床应用实践需求。

服用糖皮质激素的患者中是否给予或推迟灭活疫苗接种

（无论疾病活动如何）

1.对于服用≤10mg/d泼尼松的患者，强烈推荐不必推迟流感疫苗和其他灭活疫苗的接种；

2.对于服用＞10mg但＜20mg/d泼尼松的患者，有条件地推荐不必推迟流感疫苗和其他灭活疫苗的接种；

3.对于服用≥20mg/d泼尼松的患者，有条件地推荐不必推迟流感疫苗的接种，但建议推迟其他灭活疫苗的接种。

点评：

2019年EULAR关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议中：风湿病患者的疫苗接种应优选在疾病静止期间进行。2006年，CDC和免疫接种顾问委员会也提出：为获得最大免疫反应，避免并发症，应在大量皮质激素（每天强的松≥20mg）治疗１个月后进行。

2022年ACR的建议中明确提出，对于单纯使用糖皮质激素的患者的建议不必完全建立在疾病静止期的前提上；而对于服用泼尼松≥20mg/d的患者，有条件地推荐不必推迟流感疫苗的接种，但建议推迟其他灭活疫苗的接种。这对使用泼尼松等糖皮质激素患者的疫苗接种又是一个大松绑。

对于正在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者，

有条件地建议推迟使用减毒活疫苗

对于风湿病患者，有条件地建议停药一段时间后接种减毒活病毒疫苗（见下表），并且建议接种后4周内继续暂停服用免疫抑制剂。

备注：JAK＝Janus激酶；TNF＝肿瘤坏死因子；IL＝白细胞介素；IVIG=静脉注射免疫球蛋白G；IV=静脉注射；

具体如下：

1.对于使用糖皮质激素的患者，至少停药4周后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后继续停药4周；但对于每天服用相当于泼尼松<20mg/天或<2mg/kg/天或间隔一天的糖皮质激素治疗（即“低水平免疫抑制）这部分的患者（常为体重<10kg的婴幼儿），减毒疫苗接种可能至关重要，如果患者停用糖皮质激素后疾病复发风险或肾上腺功能不全的风险很高，则接种减毒疫苗时可以考虑继续使用这些低剂量激素。

2.对于使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的患者，至少停药4周后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后继续停药4周；但对于服用甲氨蝶呤≤0.4mg/kg/周或硫唑嘌呤≤3mg/kg/天（低水平免疫抑制）的患者，如疫苗接种至关重要且停用免疫抑制导致疾病复发的风险很高，则可以视情况缩短等待时间。

3.对于使用来氟米特，霉酚酸酯或者或钙调磷酸酶抑制剂的患者，至少停药4周后方可接种减毒活疫苗，并且建议接种减毒活疫苗后继续停药4周；

4.对于使用JAK抑制剂的患者，建议停药至少1周后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后至少继续停药4周；

5.对于使用TNF、IL-17、IL-12/23、IL-23，BAFF/Bly抑制剂的患者，建议至少停药超过一次给药间隔后方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后至少停药4周；对于具有一个以上FDA批准给药间隔的药物，应选择最长间隔作为停用时间（例如，阿达木单抗可以每1周或每2周给药一次，以最长给药间隔2周为准）。

6.对于使用IL-6抑制剂或IL-1抑制剂（如阿那白滞素，利纳西普，卡那单抗）的患者，建议停药超过一次给药间隔方可接种减毒活疫苗，并且接种减毒活疫苗后继续停药4周；对于患有自身炎症性疾病或系统性特发性关节炎的儿童，如果停用生物DMARD疾病复发的风险非常高，而减毒活疫苗接种至关重要，则可以考虑缩短停药时间。

7.对于使用阿巴西普，Anifrolumab和或静脉注射环磷酰胺的患者，建议停药至少一个给药间隔后方可接种减毒活疫苗，接种减毒活疫苗后也应继续停药4周后方可继续用药；同样，对于具有一个以上FDA批准给药间隔的药物，应以最长给药间隔作为停药时间。

8.对于使用利妥昔单抗的患者，至少停药6个月后方可接种减毒活疫苗，接种减毒活疫苗后继续停药4周再给药。

9.对于使用人免疫球蛋白（IVIG）的患者，如果使用剂量为300-400mg/kg，建议至少停药8个月后方可接种减毒活疫苗；如果用药剂量为1000mg/kg，建议至少停药10个月后方可接种减毒活疫苗；如果使用剂量为2000mg/kg，建议至少停药11个月后方可接种减毒活疫苗。

同样，接种减毒活疫苗后均需至少等待4周再给药；疫苗接种前停用IVIG的建议旨在提高疫苗的效力，而不是安全性的考虑。也就是说，在具体实践中某些情况例如在麻疹流行时期，最好提前接种，而不是机械按照建议推迟接种。

点评：

常见的减毒活疫苗如麻疹、风疹腮腺炎疫苗及带状疱疹疫苗对成人风湿病患者和儿童风湿病可能至关重要。对于减毒活疫苗的接种，2019年EULAR建议：风湿病患者可慎用减毒活疫苗。美国感染病学会的指南建议：支持对正在接受诱导低水平免疫抑制治疗的患者予以疫苗接种减毒活疫苗。这些治疗包括：低剂量泼尼松（<2mg/kg：最大剂量≤20mg/d）或等效剂量的其他药物；甲氨喋呤（每周≤0.4mg/kg）；硫唑嘌呤[≤3mg/（kg·d）]，但未针对具体的情形和新型生物制剂给出详细建议。

此次更新对减毒活疫苗的使用时机给出更加具体可行的建议。由于针对B细胞的生物制剂（如利妥昔单抗）会严重影响疫苗激发的体液免疫，在既往的指南中均建议风湿病患者应该在使用抗B细胞生物制剂之前接种疫苗，而对需要继续使用利妥昔单抗的患者的接种计划语焉不详。2022年ACR的指南对使用利妥昔单抗治疗的患者使用减毒活疫苗给出详细的停药建议。

指南更新对使用人免疫球蛋白对注射疫苗的情况也给出了相关建议，不过此规定的原因不在于安全性，而在有效性的考虑。因为丙种球蛋白属于血制品，对疫苗的接种有一定影响。应用血液制品后，血液制品的抗体进入人体内，有可能和疫苗中的抗原特异性地结合，干扰机体对这种疫苗的免疫应答。血液制品所含的抗体滴度越高，其使用剂量越大，抗体在体内衰减的耗时越长，对后续疫苗接种的影响则越持久。但上述影响主要在于减毒活疫苗，对常见的灭活疫苗影响不大，所本指南中对人免疫球蛋白的停药建议仅在减毒活疫苗中体现。

妊娠期间使用生物制剂，

孩子出生后何时接种轮状病毒减毒活疫苗

1.如在妊娠中晚期使用了肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），新生儿出生后6个月内可接种轮状病毒减毒活疫苗；

2.如在妊娠中晚期使用了利妥昔单抗，新生儿出生后6个月内不可接种轮状病毒疫苗，建议出生6个月后才接种轮状病毒疫苗。

注：宫内生物制剂暴露，出生后何时接种轮状病毒减毒活疫苗

点评：

2019年EULAR关于成年自身免疫病患者疫苗接种的建议提出，若风湿病患者在妊娠中晚期接受了生物制剂治疗（TNFi更常见），那么新生儿在出生前6个月之内，应该避免使用减毒活疫苗。因为在妊娠后期这些生物制剂可能通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿免疫功能造成影响。

然而轮状病毒性肠炎是儿科急诊常见的疾病，每年发病率较高，常见于秋末冬初，严重威胁新生儿的健康，所以新生儿一般有必要注射轮状病毒疫苗，轮状病毒疫苗是预防轮状病毒性肠炎的疫苗，主要接种年龄为2月龄至3岁，

因此，基于循证医学依据和临床实践需求，此次指南的更新特别提出，如在妊娠中晚期使用了TNFi，新生儿出生后6个月内可接种轮状病毒减毒活疫苗，而不是均不可接种所有的减毒活疫苗。同时，指南并且对妊娠中晚期使用利妥昔单抗的情况也做了详细建议。

总结

需要注意的是，支持上述建议的证据总体质量较低，所以上述大多数建议都是有条件的，需要更多的循证医学证据支持。这些建议的应用需在患者发生疫苗预防疾病的风险和风湿病复发的风险之间权衡，特别在需要暂停免疫抑制剂进行疫苗接种时。

回顾笔者综述的上一版风湿病患者疫苗接种指南——，笔者认为本次指南的更新对风湿科医疗实践的指导是意义重大的，虽然证据级别较低，但此次指南更新给出了更详细具体的建议，往往更有利于指导临床实践和给予更多变通空间。

在临床实践中，接种疫苗和停药的决定常鼓励医生与患者共同决策，本次指南的更新也为医患的共同决策的提供了更详实的依据，有理有据的松绑之下，或许会给患者带来更多的临床获益。

参考文献：

[1]2022 American College of Rheumatology（ACR）Guideline for Vaccinations in Patients with Rheumatic and Musculoskeletal Diseases.

[2]FurerV， RondaanC， HeijstekMW， et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2019 Aug 14.pii: annrheumdis-2019-215882.

[3]KrogerAT， AtkinsonWL， MarcuseEK， et al. General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices（ACIP）.MMWR Recomm Rep，2006，55.

[4]]Avery RK. Vaccination of the immunosuppressed adult patient with rheumatologic disease.Rheum Dis Clin North Am，1999，25（3）:567-584.

[5]JonathanLippiatt，etal.Non-cervicalhumanpapillomavirus-relateddisease.2013.

[6]Joel M Palefsky，et al.Anal squamous intraepithelial lesions: Diagnosis，scree.

[7]National Health and Medical Research Council. The Australian Immunisation Handbook. 9thed. Canberra， Australia: Australian Government. Publishing Service，2008:90.

本文来源：医学界风湿免疫频道

本文作者：姚小燕

本文审核：陈新鹏副主任医师

本文责编：橘子

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