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随着医学科技的进步，针对特定靶点进行生物治疗已经成为多种疾病的重要治疗手段。在皮肤科，生物制剂用于炎症、过敏、自身免疫和肿瘤等疾病的治疗也取得了巨大的成功。广大民众对肿瘤、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等疾病使用生物制剂比较熟知，但对皮肤病使用生物制剂相对陌生，那好，就由药师带您了解一下热门皮肤科生物制剂。

什么是生物制剂？

生物制剂是指利用基因工程、抗体工程或细胞工程等现代生物技术生产的单克隆抗体或融合蛋白，它可以通过阻断疾病中起关键作用的细胞因子或其受体而发挥治疗作用。相较于传统药物，生物制剂具有靶向选择性高、特异性强、疗效好等特点。

哪些生物制剂在皮肤科有应用？

继2004年生物制剂依那西普（Etanercept）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗银屑病性关节炎和中重度银屑病之后，皮肤科生物治疗药物取得了较快发展，一系列针对特异性靶点的生物制剂相继被研发，FDA已先后批准了近10种生物制剂用于皮肤病的治疗，而国内也有众多生物制剂相继上市。

表1 皮肤科常用生物制剂一览

除了列表中的常用药，还有部分新药正在陆续上市，例如Dupilumab是白细胞介素4（IL-4）/13受体α链的全人源单克隆抗体，可阻断IL⁃4和IL⁃13的生物学作用，对成人中重度特应性皮炎（AD）具有良好疗效，已在欧美国家上市。

哪些皮肤科病人能用生物制剂？

生物制剂虽然有很好的疗效，但需要严格掌握其适应症和禁忌症。以银屑病为例，生物制剂主要用于重症、难治以及特殊类型银屑病患者，专家建议：

  • 中重度斑块状银屑病在传统治疗无效、失效或无法耐受时，或者疾病对患者生活质量有重大影响或带来重大健康风险时可以考虑生物治疗；

  • 关节症状明确的关节病型银屑病，经抗风湿药物治疗不能有效缓解，或累及脊柱、骶髂关节者，可积极考虑生物治疗；

  • 泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病尚未被批准为生物治疗的适应证，但国内外均有临床应用的报告，可根据患者的具体情况进行综合评估后，酌情使用。

鉴于目前国内人群结核病和乙型肝炎患病率较高的现实，关于特殊人群如何合理、有效、安全地使用生物制剂始终是医生和患者极为关注的问题。在开始生物治疗之前，临床医生会对患者的健康状况进行系统评估和筛查，比如结核病、HBV、HCV、HIV和恶性肿瘤筛查，而活动性感染患者不建议使用生物治疗，这些对于确保生物治疗的安全具有关键的作用。除此之外，临床医生还会对妊娠期和哺乳期患者、儿童患者、疫苗接种患者以及手术患者等特殊人群，制定个体化的给药方案。

生物制剂一般需要用多久？

还是以银屑病为例，由于银屑病是反复发作性疾病，多数生物制剂的治疗方案有诱导治疗和维持治疗两个阶段，目前普遍认为长期维持治疗对患者生活质量的改善优于间断治疗。根据我国国情，综合考虑治疗需求、安全性和经济承受能力，专家建议：

  • 治疗效果达标并保持6个月以上时可以停药，也可开始减量维持治疗；

  • 对于重症、顽固和发作频繁的病例，特别是伴有关节损害、对患者生活质量影响严重者，尽可能进行长期维持治疗。

生物制剂疗效衰减了怎么办？

临床应用的生物制剂在治疗过程中会存在不同程度的疗效衰减现象，其发生原因和机制包括产生抗药抗体（ADA）、给药剂量不足（例如肥胖患者）、患者对生物制剂的敏感性降低等。

针对生物制剂的疗效衰减，医生可能会采取以下应对措施：

  • 联合应用免疫抑制剂以降低ADA的产生，可联用其他口服药物，也可联用外用药物、紫外线光疗等。

  • 增加生物制剂的剂量或缩短用药间隔。

  • 换用其他生物制剂，包括靶向分子相同或不同的生物制剂。

  • 生物制剂与传统治疗相互转换。

生物制剂有哪些不良反应？

生物治疗是临床治疗学的重要进展，在解决重症或难治性疾病的同时，也会带来一些新的安全性问题。皮肤科生物治疗所用的制剂各不相同，可能诱发的不良反应也有所差异，其中最常见的不良反应是感染、过敏和自身免疫反应。需要注意的是，当出现药物相关严重不良反应如包括活动性结核病在内的严重感染、心衰、肿瘤、脱髓鞘疾病、狼疮样综合征等时应立即停药，并进行相应处理。

结语

展望未来，双特异性抗体、IL-17和TNF的协同用药，或将为临床增加更多的治疗手段，未来还将发现更多的潜在治疗靶点，比如IL-15、IL-33有望成为银屑病的靶点，IL-36有望成为泛发性脓疱型银屑病的重要治疗靶点。生物制剂有望为一些久治不愈、常规治疗效果不佳的皮肤疾病开辟一条新途径。

参考文献：

[1]中国特应性皮炎诊疗指南(2020版) [J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 53(2): 81-88.

[2]中国银屑病生物治疗专家共识(2019) [J]. 中华皮肤科杂志, 2019, 52(12): 863-871.

[3]British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: a rapid update[J]. Br J Dermatol, 2020, 183(4): 628-637.

[4]王刚. 皮肤科生物制剂的主要不良反应及对策[J]. 中华皮肤科杂志, 2019, 52(2): 77-80.

浙江中医药大学附属第一医院

撰文：章建军

审核：施政，王建平

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