Lyso-Gb1如何助力戈谢病诊疗？看张惠文教授怎么说！|gaucher|张惠文|戈谢|治疗|预后

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Lyso-Gb1具有高敏感性和特异性，是戈谢病辅助诊断及治疗效果的重要监测指标。

戈谢病（Gaucher disease，GD）是一种罕见常染色体隐性遗传代谢病。生物标志物是戈谢病诊断、随访监测的有效方法之一，其中葡萄糖鞘氨醇（Lyso-Gb1）被证明是用于识别戈谢病患者的高敏感性和特异性生物标志物 [1] ，2021年通过的戈谢病德尔福共识还提出应将lyso-Gb1纳入常规监测 [2] 。

本期“医学界“特邀上海交通大学医学院附属新华医院张惠文教授分享戈谢病早期诊断的现状和最新研究进展，以期更好地提高戈谢病的诊疗水平，改善患者预后。

多种诊断手段，

助力戈谢病早诊早治

戈谢病的临床症状表现为多脏器受累，包括呼吸系统、神经系统、血液系统、骨骼系统、消化系统、肾脏等，患者多因肝脾肿大和血小板减少就诊于血液。调查显示，延迟诊断在戈谢病患者中较为普遍，严重者会导致不可逆的器官系统损害，甚至死亡[3]，所以戈谢病的早期识别并诊断对改善疾病预后至关重要。

张惠文教授认为，如果孩子在体检时发现肝脾增大、血常规三系中任一指标异常，都应补充实验室检查。葡萄糖脑苷脂酶（GBA）活性检测是戈谢病诊断的金标准。一般来说，当患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GBA活性降低至正常值的30%以下时即可确诊[4]；但若患者合并戈谢病相关表现而其GBA活性高于正常值下限30%时，需参考患者血中生物学标志结果，如壳三糖酶和Lyso-Gb1，其中Lyso-Gb1是目前采用的较新的检测方法，可以用于戈谢病患者诊断、预后和治疗监测。当临床高度疑似时，还应进一步做基因检测确诊[5]。

高特异性生物标志物—Lyso-Gb1，

开启戈谢病精准诊断新时代

戈谢病由于GBA基因突变导致机体内GBA活性缺乏或降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂（也称为葡糖神经酰胺）在肝、脾、肾、骨骼、肺、甚至脑的巨噬细胞中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变[5]。

张惠文教授介绍到，壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生，在戈谢病患儿中一般可增高至数百甚至上千倍，可用于戈谢病的早期诊断。但该生物标志物存在较大的局限性，某些糖原累积病也会导致壳三糖酶出现一定程度的升高。壳三糖酶基因还存在多态性，少数携带纯合变异的个体其壳三糖酶检测活性明显降低，甚至无法检测，因此壳三糖酶活性正常尚不能排除戈谢病的可能。

趋化因子（C-C motif）配体18 （CCL18）亦为活化的巨噬细胞产生，在戈谢病患儿中可出现明显升高。然而，CCL18水平升高也与多种疾病相关，因此，CCL18的血浆水平并不反映一种特定的临床症状，而是反映了戈谢细胞的身体总负荷。

Lyso-Gb1是由戈谢细胞分泌的一种脂质，它是底物修饰产生的葡糖神经酰胺的脱酰基形式，所有类型的戈谢病患者均可出现Lyso-Gb1的累积和显著升高[5]。一项队列研究发现[6]，在健康先证者、戈谢病患者、戈谢病携带者和患有其他溶酶体贮积病的患者中，只有戈谢病患者表现出高于12ng/ml的Lyso-Gb1水平，而其他对照组显示浓度低于该病理临界值。

图1. 亚队列中的葡萄糖基鞘氨醇水平

研究还显示，与壳三糖酶和CCL18相比，Lyso-Gb1表现出100%敏感和100%特异性。

表1. 壳三糖酶、CCL18和Lyso-Gb1的准确度比较

张惠文教授强调，Lyso-Gb1在戈谢病的诊断中，重要性不亚于酶活性检测，并且具有较高的敏感性和特异性，其准确度显著优于壳三糖酶与CCL18。

灵活运用Lyso-Gb1进行随访监测，

实现戈谢病的全程管理

张惠文教授介绍到，戈谢病患者经过治疗后，体内贮积的底物葡糖神经酰胺减少，产生的Lyso-Gb1也随之减少，因此Lyso-Gb1还可作为戈谢病的疾病监测生物标志物。张惠文教授所带领的小儿内分泌团队在《中华医学杂志》上发表了题为“血浆葡糖鞘氨醇检测在戈谢病患者治疗随访中的应用”的文章[7]，证实了在戈谢病的监测治疗中，Lyso-Gb1的敏感性和准确性同样优于壳三糖酶。

图2：1. 初始酶替代治疗的5例戈谢病患者血浆壳三糖酶活性变化；2.初始酶替代治疗的6例戈谢病患者血浆Lyso-Gb1水平变化；3.长期治疗的6例戈谢病患者血浆葡糖鞘氨醇水平监测。

临床上可利用Lyso-Gb1对戈谢病患者进行定期监测与评估。张惠文教授建议，对尚未发病的患者，推荐使用Lyso-Gb1作为患者体内异常底物贮积的一项监测指标：通过新生儿筛查诊断的未发病患儿，建议每年进行一次Lyso-Gb1检测；通过早期筛查诊断的先证者同胞，即由于兄弟姐妹患病而被诊断为戈谢病的无症状个体，如果尚未达到治疗的指征，建议每半年进行一次Lyso-Gb1检测。对于已经接受治疗的患者，通过测量干血滤纸片中Lyso-Gb1水平可以有效监测ERT的治疗进展[6]，张惠文教授还建议患者每3个月进行一次血浆标志物的检测。

上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传代谢科一直致力于遗传代谢病的诊断、治疗和随访。戈谢病是一个经典的遗传代谢病，张惠文教授介绍到，从 2007 年起，新华医院就已经开始开展戈谢病诊疗，逐步建立一系列检测方法，还率先利用液相色谱串联质谱技术平台检测血浆Lyso-Gb1来辅助诊断戈谢病，是目前国内为数不多可以进行Lyso-Gb1 检测的单位之一。

由于戈谢病的基因存在真假基因重组，常规的二代测序不能准确地检测，张惠文教授团队建立的戈谢病基因检测方法，利用特定的基因检测手段，提高了检测结果的准确性。张惠文教授解释到，利用液质联用系统检测血浆Lyso-Gb1，其敏感度和特异性都较普通荧光法高，是新型的戈谢病辅助诊断及治疗效果的监测指标。此外，新华医院作为综合医院，亦利用其多样、多层次的戈谢病诊断方法为高危家庭提供遗传咨询及产前诊断。

戈谢病治疗新选择维拉苷酶α可显著降低患者Lyso-Gb1水平

维拉苷酶α通过基因激活技术，在人细胞系中生产，具有与天然人类葡萄糖脑苷脂酶完全相同的氨基酸序列[8,9]，在治疗早期可改善儿童和成人患者的贫血、血小板减少等症状，缩小因病肿大的肝脏和脾脏体积、改善相关骨骼疾病，并在后期持续改善或稳定患者症状[10,11]。研究显示[12]，无论对于初治患者还是既往接受过其他 ERT治疗并达到稳定状态的患者，维拉苷酶α均可显著降低戈谢病高特异性生物标志物Lyso-Gb1的水平：经过维拉苷酶α治疗4年后，初治患者Lyso-Gb1水平自基线下降82.7%；既往接受伊米苷酶治疗并达到稳定状态的患者，换药至维拉苷酶α治疗3年后，Lyso-Gb1水平可自基线进一步下降52.0%。

图3. 维拉苷酶α初治患者以及转换为维拉苷酶α治疗患者Lyso-Gb1水平均出现显著下降

小结

罕见病的诊断往往是困难的，随着诊疗水平的提升，更多的戈谢病患者在疾病早期得到准确诊断和治疗，获得较好的预后。证据支持将Lyso-Gb1作为戈谢病患者诊断、监测治疗以及预后的重要参数[5]，新华医院在Lyso-Gb1检测方面已处于领跑者地位。临床试验证据进一步证实了维拉苷酶α可显著改善戈谢病患者的关键临床参数，并具有良好的有效性和安全性，为戈谢病患者带来更多治疗选择。

专家简介

张惠文

研究员、博士生导师、副主任医师

上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传科研究员，博士生导师
上海儿童内分泌遗传代谢学组副组长
中华医学会儿科学分会儿童内分泌遗传代谢学组委员

擅长矮小、早发育、骨骼畸形、发育落后、戈谢病、尼曼匹克病等疾病的诊治。曾入选上海市青年启明星计划及跟踪计划。承担国家自然科学基金4项，及教育部、上海市科委，上海市教委和上海市卫生局资助的项目共10余项。入选上海市科委青年科技“启明星”及跟踪计划和上海交通大学医学院“高峰高原”计划。发表第一作者及通讯作者SCI论文29篇。《中华儿科杂志》编委、《临床儿科杂志》编委。

参考文献：

[1]Rolfs A, Giese AK, Grittner U, et al. Glucosylsphingosine is a highly sensitive and specific biomarker for primary diagnostic and follow-up monitoring in Gaucher disease in a non-Jewish, Caucasian cohort of Gaucher disease patients. PLoS One. 2013 Nov 20;8(11):e79732.

[2]Kishnani PS, Al-Hertani W, Balwani M, et al. Screening, patient identification, evaluation, and treatment in patients with Gaucher disease: Results from a Delphi consensus. Mol Genet Metab. 2022 Feb;135(2):154-162.

[3] Mistry PK, Sadan S, Yang R, et al. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among hematologists-oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematol. 2007 Aug;82(8):697-701.

[4] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中华医学会儿科学分会血液学组, 中华医学会医学遗传学分会, 等. 中国儿童戈谢病诊治专家共识（2021） [J] . 中华儿科杂志, 2021, 59(12) : 1025-1031.

[5] 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组 . 中国成人戈谢病诊治专家共识（ 2020 ） [J]. 中华医学杂志,2020,100(24):1841-1849．

[6] R Rolfs A, Giese AK, Grittner U, et al. Glucosylsphingosin e is a high ly sen sitive and specific biomarker for primary diagnostic and follow-up monitoring in Gaucher disease in a non-Jewish, Caucasian cohort of Gaucher disease patients. PLoS One. 2013 Nov 20;8(11):e79732.

[7]占霞,张惠文,高晓岚,顾学范,陈琳军,郭若冰.血浆葡糖鞘氨醇检测在戈谢病患者治疗随访中的应用[J].中华医学杂志,2020,100(40):3169-3173.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200717-02138.

[8] 注射用维拉苷酶α说明书（2021 年版）．

[9] Brumshtein B, Salinas P, Peterson B, et al. Characterization of gene-activated human acid-beta-glucosidase: crystal structure, glycan composition, and internalization into macrophages. Glycobiology. 2010 Jan;20(1):24-32.

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审批号：C-APROM/CN/VPR/0061 审批日期：2022年8月

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