几乎所有主要形式的糖尿病都是由β细胞（胰腺中产生和分配胰岛素的细胞）量不足引起的。当体内血糖水平升高时（如对高脂饮食的反应），β细胞会通过产生和释放更多胰岛素来控制血糖水平。但长时间的高血糖，会损害β细胞产生和分泌胰岛素的能力。这导致了葡萄糖水平不断升高和β细胞功能不断下降的恶性循环，最终导致β细胞死亡，这种现象称为葡萄糖毒性。因此，β细胞的保存和再生是糖尿病治疗的重要目标。
近期，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员鉴定出一种用于保存和再生β细胞的潜在治疗靶点——ChREBP。这一发现将有助于预防胰岛素抵抗，为全球众多糖尿病患者带来重大益处。相关研究结果于7月30日发表在Nature Communications上。
来源：Nature Communications
碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP，基因名MLXIPL）是一种葡萄糖反应转录因子，其有两种主要亚型，ChREBPα和ChREBPβ，两者都在β细胞中表达。已有研究证明ChREBP的缺失可防止葡萄糖毒性和葡萄糖介导的β细胞死亡。然而，西奈山伊坎医学院研究小组却观察到 ChREBP是葡萄糖刺激的β细胞增殖（β细胞适应性扩增的关键过程）所必需的。
进一步研究发现，长期增加的葡萄糖代谢可导致恶性循环，其中ChREBPβ过度产生导致β细胞中的葡萄糖毒性及其随后的死亡。相比之下，ChREBPα 的过表达会增强葡萄糖刺激的β细胞增殖，但不会导致 β 细胞死亡，因为它会刺激 Nrf2抗氧化途径，从而防止氧化损伤。
文章通讯作者Donald Scott教授总结说：“传统上，ChREBP被认为是葡萄糖毒性的介导者，但我们注意到ChREBPα这种形式似乎可以保护β细胞。通过使用我们开发的能够独立检测这些亚型的工具，我们还发现ChREBPβ在β细胞的渐进式破坏中起着关键作用。如果去除ChREBPβ或在药理学上对抗它，可以减轻葡萄糖毒性的影响并保护β细胞。”
研究指出了两种可平衡ChREBPβ介导的细胞死亡影响的方法：1）ChREBPα的过表达；2） 激活啮齿动物和人类β细胞中的抗氧化Nrf2通路。
ChREBPβ是适应性β细胞扩增所必需的，但在长期高血糖的情况下会导致葡萄糖毒性，其过度表达的影响可以通过激活Nrf2抗氧化通路来挽救。（来源：来源：Nature Communications）
目前，许多Nrf2激活剂已经或正在糖尿病治疗的临床试验中进行测试。甲基巴多索隆（CDDO-Me）曾被研究用于治疗糖尿病患者的慢性肾病，但出于心血管安全考虑，该临床试验提前终止。最近，一项新的CDDO-Me II期临床试验开始了，其排除了高危患者。此外，一些激活Nrf2的天然化合物也在进行临床试验，不过，在认识到Nrf2激活化合物增加或保存糖尿病中β细胞量的潜力之前，还需要更多的研究来提高其组织和靶向特异性。
文章第一作者Liora S. Katz博士表示：“ 我们的发现为保存现有的β细胞量，以及开发新的有潜力成功预防成千上万2型糖尿病患者进展到胰岛素依赖的治疗方法奠定了基础。”
基于这些发现，研究团队对探索1型糖尿病患者ChREBPβ过度产生的影响充满兴趣，因为与2型糖尿病不同，1型糖尿病患者的胰腺不产生任何胰岛素。此外，该团队计划调查在本研究中观察到的恶性循环是否发生在表达ChREBPβ的其他组织中，如肾脏、肝脏、脂肪等，从而可能导致糖尿病并发症。
参考资料：
1#Liora S. Katzet al. Maladaptive positive feedback production of ChREBPβ underlies glucotoxic β-cell failure. Nature Communications. (2022)
2#Researchers identify potential target for treatment among patients with type 2 diabetes（来源：Medical press）
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