越来越多的文献将抑郁症状与肠道菌群联系在一起[1]：两者看似有着互相影响的循环关系[2]。然而，许多这方面的研究只是将某些菌群或饮食与重度抑郁症关联起来，而并没有解答“肠道菌群影响抑郁症的潜在机制”这个关键问题。

一篇于2022年5月3日发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）上的研究为填补这块研究空白做出了重要的贡献[3]。该研究显示，在多种动物中，抑郁症的严重程度与血清中的非必需氨基酸——脯氨酸（proline）的水平之间可能存在因果关系。该研究还发现，血清中脯氨酸的水平取决于饮食以及肠道中脯氨酸代谢细菌的活动。

“据我所知，这是第一次有研究团队真正证明了脯氨酸摄入量与抑郁行为之间的因果关系。”伦敦国王学院的代谢研究员、微生物群治疗公司YSOPIA Bioscience的首席科学官桑德琳·克劳斯（Sandrine Claus）说。克劳斯并没有参与这项研究。“我并不知道人体中存在一个由脯氨酸调节的脑肠轴。因此，这是一个全新的作用机制。”她说道。

论文题目：

Microbiota alterations in proline metabolism impact depression

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.001

“抑郁症饮食”：脯氨酸的影响

过去的研究发现[4]，与其他膳食化合物相比，脯氨酸似乎与重度抑郁症有关，但是“我们不仅在重度抑郁症被试者中发现了较高的脯氨酸水平，中度抑郁症被试者也是如此。”该研究的合著者何塞·曼努埃尔·费尔南德斯-雷尔（José Manuel Fernández-Real）解释道。他是西班牙赫罗纳生物医学研究所（Girona Biomedical Research Institute）和西班牙何塞普·特鲁塔医院（Dr. Josep Trueta Hospital）的研究员。实际上，抑郁症状的严重程度与被试者血液中的脯氨酸水平相关。

费尔南德斯-雷尔与他的同事在比较人们对80项食物摄入量问卷的回答与他们9项患者健康问卷（PHQ-9）的分数时发现了这一现象。PHQ-9是一项常见的临床问卷，用于诊断和衡量人们抑郁症的严重程度。费尔南德斯-雷尔说，在调查问卷中的所有膳食营养素中，“与抑郁症特征关联最强的正是脯氨酸。”他们通过对同一被试者进行血液测试，证实了脯氨酸与抑郁症特征之间的相关性。

不过，数据中出现了一些差异，需要仔细分析。费尔南德斯-雷尔解释说：“在饮食中摄入更多脯氨酸的被试者，他们血浆中的脯氨酸水平未必更高。”这说明有一些尚未被发现的因素参与其中。为了解释这一现象，他与其他研究者调查了被试者肠道菌群的组成。

该论文指出，过去大多数相似的研究都未能达到细菌物种级别的分辨率，因此无法下定论或得到了相互矛盾的结论。但是费尔南德斯-雷尔及其同事采用了一种多组学方法，将微生物功能和与抑郁症相关的特定生物通路联系起来，使他们的研究达到了更高的细菌分辨率。在费尔南德斯-雷尔看来，这正是过去那些被他称为“动力不足的”研究所缺乏的东西。

在研究参与者中，血浆脯氨酸水平与特定肠道细菌的存在和活动相关：同样是摄入大量脯氨酸，血浆内脯氨酸水平较高的人与血浆内脯氨酸水平较低的人有着不同的菌群结构。此外，研究团队还发现，前者的菌群与更严重的抑郁症相关。

- Anne van den Berg -

肠道菌群如何影响抑郁症

为了确定脯氨酸与抑郁症之间是否存在直接的联系，研究者们重新讨论并修改了他们曾用来研究微生物群如何影响认知能力的小鼠与黑腹果蝇模型[5]。

研究者给10只小鼠喂标准饮食，给另外10只小鼠喂补充了脯氨酸的饮食，随后让它们接受通常用于引发抑郁症样行为的压力因素。六周后，实验组小鼠的血浆内脯氨酸循环水平显著升高，并表现出更多抑郁行为的迹象：例如对糖水不感兴趣，以及在悬尾实验*中的活动能力下降。

*译者注

悬尾实验（Tail Suspension Test）是一种小鼠行为实验：研究者用胶带固定小鼠的尾巴，将小鼠悬空吊起，并量化其试图逃脱的行为。悬尾实验可用于筛选潜在的抗抑郁药物，或评估其他可能影响抑郁行为的因素。参考：https://doi.org/10.3791/3769

为了了解微生物群是如何发挥作用的，研究者从20名志愿者身上获取了粪便样本（其中9人具有较高的脯氨酸水平，且所有人的PHQ-9得分都和血浆内脯氨酸循环水平有直接的关联），并将粪便样本放入经抗生素处理的小鼠体内，有效地将人类菌群转移到动物身上。研究者发现，当这些小鼠接受另一项用于诱发抑郁行为的测试时，它们的行为与现在在其肠道内的菌群以及它们捐赠者的PHQ-9得分相关——因此也就与捐赠者的脯氨酸循环水平相关。

费尔南德斯-雷尔说，数据表明，“一种特定的菌群会代谢脯氨酸，并且对抑郁症发展的严重程度至关重要。”

研究者还对这些小鼠的前额叶皮层（一个与认知有关的大脑区域）进行了RNA测序。结果表明，在粪便移植后，与抑郁行为相关的基因被上调——而且，大脑中脯氨酸转运体基因slc6a20的表达水平，与小鼠的行为和菌群捐赠者的PHQ-9评分相关。

“抑郁症得分最高的受试者的菌群诱导了小鼠的情绪特征。”费尔南德斯-雷尔说，“有趣的是，那些在被移植小鼠的前额叶皮层中表达上调的基因，在脯氨酸摄入量增加的被试者肠道中也表现出相同的表达上调。”

接着，研究者继续进行果蝇实验。他们让野生型对照组果蝇与CG43066基因（即果蝇版本的slc6a20基因）下调的果蝇都接受压力因素，以观察脯氨酸转运体是否会影响动物的抑郁行为。随后，他们向果蝇身上移植了一种能够增加或减少脯氨酸代谢的细菌，然后对果蝇进行了与小鼠相同的测试。研究发现，下调脯氨酸转运体基因，或者在果蝇体内移植特定的细菌（尤其是某些乳酸杆菌菌种），似乎可以预防果蝇的抑郁行为。

- Ramona Ring -

动物的抑郁症模型，

难以解答人类的疑问

研究者们无法在人类身上进行相似的实验。他们承认，这限制了他们的研究能得出的结论。费尔南德斯-雷尔说，验证“不同脯氨酸含量的饮食是否影响抑郁症特征和抑郁症状”等问题将会是今后研究中的重要议题。

英国医药和健康产品管理局（MHRA）的微生物群研究员克里希·瑟伽基（Chrysi Sergaki）没有参与这项研究。他说：“使用这些（动物）模型是一个开端。它们能够帮助我们了解微生物群对脑功能的影响，但这并不一定意味着它以同样的方式影响人类。”不过她说，由于无法在人类身上进行相似的实验，在新研究中使用的动物模型可以让研究人员“更深入地了解微生物群如何影响它们所栖息的生物体的功能”。她补充道：“这些知识的价值在于，当我们将目光转向人类时，它们能够影响我们理解微生物群的方式。”

克劳斯也表达了类似的态度。“在动物身上建立抑郁行为模型是……十分具有挑战性的。”她写道，“尽管我们无法将对果蝇的行为观察结果直接应用于人类，但我认为果蝇模型其实十分有趣。它们对于研究抑郁症的作用机制还是很有用的。”

- Anne van den Berg -

不过，克劳斯补充道，由于缺乏小鼠模型中循环脯氨酸水平的数据，再加上对同一群人的重复分析，导致他们难以对微生物代谢脯氨酸的机制及其与抑郁症的联系得出确凿的结论。

“研究作者们一直分析同一批被试者，并坚持说PHQ-9得分与脯氨酸水平对应着一致的微生物群特征。”克劳斯写道，“但这并不奇怪，毕竟在这一群人中，脯氨酸水平与PHQ-9得分相关，而PHQ-9得分又与微生物群特征相关。”

瑟伽基称赞作者们提出了他们研究的局限性，并补充说微生物群研究是出了名的难以复制，也因此难以验证。“我认为所有的微生物群科学家都以批判的眼光看待这些研究。”她说，“作者们提到了他们研究中某些十分关键的局限性。最大的问题始终是：相关性还是因果关系？面对如此复杂的系统，要回答这个问题是十分困难的。”

参考文献

1.Doll, Jessica PK, et al. "Fecal Microbiota Transplantation (FMT) as an Adjunctive Therapy for Depression—Case Report." Frontiers in psychiatry 13 (2022).

2.Ghannoum, Mahmoud A., et al. "A microbiome-driven approach to combating depression during the COVID-19 pandemic." Frontiers in Nutrition (2021): 576.

3.Mayneris-Perxachs, Jordi, et al. "Microbiota alterations in proline metabolism impact depression." Cell Metabolism 34.5 (2022): 681-701.

4.Yang, Jian, et al. "Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders." Science advances 6.49 (2020): eaba8555.

5.https://www.the-scientist.com/news-opinion/bacteria-infecting-viruses-in-gut-microbiome-linked-to-cognition-69709

作者：Dan Robitzski | 封面：Ramona Ring

译者：Mollie | 校对：Soda

编辑：老司橘 | 排版：光影

原文：

https://www.the-scientist.com/news-opinion/study-links-depression-with-high-levels-of-an-amino-acid-70128

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