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2022年 9 月 9 日至 13 日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会以线上线下相结合的形式在法国巴黎召开。会议首日，MONARCH 3 研究总生存期（OS）第二次期中分析以 LBA 的形式公布，结果显示，无论意向治疗（ITT）人群还是内脏转移亚组，阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）一线治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的 OS 临床获益都超过1年，且各预设亚组获益一致。
在 9 月 13 日晚上的《有点不医杨》直播间中，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对 MONARCH 3 研究最新数据进行了深入解读。本文特对此进行整理，以飨读者。
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深耕 HR+/HER2- 乳腺癌，阿贝西利已斩获多项适应症
乳腺癌是威胁中国女性健康的第一癌种，根据国际癌症研究机构（IARC）数据显示， 2020 年中国乳腺癌新发约 41.6 万。在乳腺癌各亚型中， HR+/HER2- 亚型约占 70% ，为我国女性健康带来重大威胁。
阿贝西利是一种 CDK4/6 抑制剂。从机制上，阿贝西利对 CDK4 选择性是 CDK6 近 14 倍，且骨髓抑制较低，成为目前唯一实现持续不间断用药的 CDK4/6 抑制剂[1]。
针对 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，MONARCH 2 研究已经证实阿贝西利联合氟维司群二线治疗可显著延长无进展生存期（PFS）和 OS [2]，据此 FDA 批准阿贝西利联合氟维司群治疗既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌患者。此外，由于 MONARCH 3 研究证实阿贝西利联合 NSAI 一线治疗显著延长绝经后患者 PFS ，且不良反应可控[3]， FDA 批准阿贝西利联合芳香酶抑制剂（AI）作为初始内分泌疗法治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性、绝经后乳腺癌患者。同时，基于 MONARCH plus 、 monarchE 等研究中对中国人群的显著获益，阿贝西利在中国也先后斩获晚期乳腺癌和早期乳腺癌适应症。
MONARCH 3 研究 OS 第二次期中分析：阿贝西利联合 NSAI 的 OS 临床获益超过一年
MONARCH 3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入 493 例 HR+/HER2- 晚期乳腺癌绝经后患者。入组患者按照 2∶1 比例随机接受阿贝西利或安慰剂，联合阿那曲唑或来曲唑。主要研究终点为研究者评估的 PFS ，关键次要终点包括 OS 、客观缓解率（ORR）及安全性等。
图1 MONARCH 3 研究设计
在中位随访 26.7 个月时公布的 PFS 数据显示，阿贝西利＋ NSAI 组对比安慰剂＋NSAI 组，意向治疗人群的中位 PFS 分别为 28.2 个月和 14.8 个月（HR：0.54，95%CI：0.418-0.698，P＝0.000021），达到主要研究终点，且各预设亚组 PFS 获益一致。
在本次 E SMO大会上，研究人员公布了第二次期中分析的结果。 中位随访时间为 70.2 个月。 数据显示，阿贝西利＋ NSAI 组对比安慰剂＋ NSAI 组， ITT 人群的中位 OS 分别为 67.1 个月和 54. 5 个月（HR：0.754，95%CI：0.584-0.974，P＝0.0301），绝对获益达 12.6 个月。值得注意的是，阿贝西利＋ NSAI 组和安慰剂＋ NSAI 组分别有 10.1% 和 31.5% 的患者后续接受 CDK4/6 抑制剂治疗。
图2 MONARCH 3 研究第二次OS期中分析结果
此外，预先设定的亚组分析发现，无论疾病状态（首诊IV期、复发转移）、转移部位（内脏、骨）、联合方案（来曲唑、阿那曲唑）和既往内分泌治疗方案（AI、其他、无），阿贝西利＋ NSAI 组均观察到与 ITT 人群一致的 OS 获益趋势。
图3 MONARCH 3 研究第二次OS期中分析亚组结果
在内脏转移亚组中，阿贝西利＋ NSAI 组相比安慰剂＋ NSAI 组，中位OS分别为 65.1 个月和 48.8 个月（HR：0.708，95%CI：0.508-0.985，P＝0.0392），绝对获益达 16.3 个月。
图4 MONARCH 3 研究第二次OS期中分析内脏转移亚组结果
另外，值得关注的是，ITT 人群更新的 PFS 数据显示，中位随访 5.8 个月时，与安慰剂＋ NSAI 组（中位 PFS ：14.8 个月）相比，阿贝西利＋ NSAI 组的中位 PFS 延长至 29.0 个月（HR：0.518，95%CI：0.415-0.648，P<0.0001）。阿贝西利＋ NSAI 组的 5 年 PFS 率达到 26.7% ，而安慰剂＋ NSAI 组只有 9.6% 。
图5 MONARCH 3 研究 ITT 人群 PFS 数据更新
阿贝西利＋ NSAI 组与安慰剂＋ NSAI 组的 ITT 人群无化疗生存期分别为 46.7 个月和 30.6 个月（HR：0.636，95%CI：0.505-0.801），绝对获益达 16.1 个月。
图6 MONARCH 3 研究ITT人群无化疗生存期数据
长期安全性结果显示，长期使用阿贝西利＋ NSAI 期间未观察到新的安全性信号。
图7 MONARCH 3 研究长期安全性数据
胡夕春教授点评：阿贝西利综合疗效卓越，进一步夯实一线治疗地位
目前， CDK4/6 抑制剂联合 AI 已成为绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗的标准。在前瞻性 PALOMA-2 研究（哌柏西利+来曲唑）、MONALEESA-2 研究（利柏西利+来曲唑）和 MONARCH 3 研究（阿贝西利+NSAI）中， CDK4/6 抑制剂联合 AI 都达到主要研究终点，显著延长 PFS [3-5]。然而，在这 3 项研究中 OS 获益并不一致。MONALEESA-2 研究在之前的期中分析中 OS 未达到统计学差异，但最终OS分析（中位随访 80 个月）中观察到显著的 OS 获益（ 12.5 个月）[6]，而 PALOMA-2 研究的最终 OS 数据（中位随访90个月）并未达到统计学差异[7]。在本次ESMO大会上公布了 MONARCH 3 研究第二次 OS 期中分析（中位随访70.2个月）结果，阿贝西利＋ NSAI 有超过一年的 OS 临床获益（12.6个月）。目前该研究还在继续随访中，预计 2023 年进行最终 OS 分析。
值得注意的是，临床上在评估药物疗效时，除了 PFS 和 OS 数据外， ORR 也是重要的考量因素。从 MONARCH 3 研究、MONARCH plus 等 MONARCH 系列研究中可以观察到，阿贝西利＋ NSAI 治疗的 ORR 可以达到 60% 以上。而且，与 PALOMA-2 研究、MONALEESA-2 研究间接比较发现，在 MONARCH 系列研究中，阿贝西利治疗带来的 ORR 绝对值提高幅度更大，这就意味着更高比例的患者能够从中获益。
具体而言，在 MONARCH 3 研究中，阿贝西利组相比对照组的 ORR 绝对值提高 15.5% （61.0% vs 45.5%）；在 MONARCH plus 研究中，阿贝西利组的 ORR 绝对值更是提高了 29.8%（65.9% vs 36.1%）；在 MONALEESA-2 研究中，利柏西利组 ORR 绝对值提高 15.7%（54.5% vs 38.8%）；在 PALOMA-2 研究中，哌柏西利组 ORR 绝对值提高 10.9%（55.3% vs 44.4%）。
另外，PALOMA-2 研究、MONALEESA-2 研究和 MONARCH 3 研究中 OS 的 HR 值分别为 0.956、0.76和0.754。间接对比可以发现，MONARCH 3 研究和 MONALEESA-2 研究的 HR 值相当，甚至更低。由此可见，MONARCH 3 研究中，阿贝西利＋ NSAI 相比安慰剂＋ NSAI 不仅可以延长中位 OS 临床获益超过1年，而且 HR 值低至 0.754。目前 OS 数据尚未成熟，未达到统计学差异，可能与研究设计密切相关。
MONARCH 3 研究在设计时，将整体 0.05 的 α 值在 ITT 人群和内脏转移亚组进行了分割，使 ITT 人群分得的 α 值较小。假若 α 值没有损失，那么该研究在进行 OS 第二次期中分析时，ITT 人群 OS 获益可能已经达到统计学差异。而且，在样本量方面，相比 MONALEESA-2 研究 668 例患者和 PALOMA-2 研究 666 例患者，MONARCH 3 研究入组 493 例患者，数量最少[4-6]，这就意味着 MONARCH 3 研究需要更长随访时间才能得到较为有力的 OS 数据。样本量小再加上 α 值较小，导致研究获得阳性结果的难度加大。
总而言之，MONARCH 3 研究的最终 OS 结果预计在明年公布。但从现有数据来看，包括 ORR、PFS、OS 以及 HR 值，无论最终 OS 结果是阴性还是阳性，阿贝西利+ NSAI 都应考虑作为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的一线治疗选择。
专家简介
胡夕春 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
参考文献：
[1]Goetz MP, Toi M, Huober J, et, al. MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2022;33(S7):LBA15.
[2]Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124.
[3]Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5.
[4]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7): 1541-1547.
[5]Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-729.
[6]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(10):942-950.
[7]Finn RS, Rugo HS, Dieras VC, et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/ human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2- ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol. 2022;40(17_suppl):LBA1003.
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