长三角G60激光联盟导读

本文着重于全面回顾和分析迄今报道的用于开发可生物降解铁基骨科植入物的各种制造和加工技术。本文为第一部分。

摘要

生物可降解金属作为开发可降解金属植入物的合适候选材料，已获得广泛关注。这种植入物主要用于临时应用，并预期在组织愈合后降解或再吸收。铁基材料作为一种可能的生物可降解金属引起了极大的兴趣。与其他生物金属如镁和锌一样，铁具有良好的生物相容性和生物降解性。铁基材料机械性能的多功能性使其成为承载应用的更好选择。然而，生理环境中铁的极低降解率需要改进，以使其与组织生长兼容。已经报道了一些关于调整铁在人体中降解行为的研究。大部分工作包括研究制造和加工技术对生物相容性和生物降解性的影响。本文着重于全面回顾和分析迄今报道的用于开发可生物降解铁基骨科植入物的各种制造和加工技术。该领域的研究现状完整地呈现出来，文章中包括了对工作的总结，以便于该领域的研究员将其研究背景化，并有效地发现现有学术中的缺陷。

介绍

自十八世纪以来，金属因其优异的机械性能和耐用性而被用于生物医学外科植入物应用。钛（Ti）、不锈钢（SS）和钴铬（Co-Cr）基“生物惰性”合金通常用作金属生物材料。拉伸强度、断裂韧性、延展性和耐磨性等机械性能使这些金属适合植入应用。永久性金属支架和关节置换植入物主要使用这些合金开发。尽管这些常规合金被认为是生物相容的，但不利的条件可能会导致该区域的有毒元素释放。这可能导致对不同金属成分的敏感性或过敏反应，如植入部位附近的局部湿疹。在临时植入应用中，一旦组织愈合，将通过第二次手术移除。第二次手术增加了相关成本，增加了医院获得性感染的机会。植入物移除手术后偶尔会出现神经损伤、感染、不完全移除和伤口愈合受损等术后问题。此外，年龄和患者的健康状况等因素可能会阻碍第二次手术的可能性。老年人的骨愈合速度缓慢，导致植入物移除后皮质骨区域出现螺钉孔。这些孔是一个问题，因为它们可能受到应力集中，导致骨折。生物可降解金属（BMs）的概念被视为第二次手术的有希望的替代方案之一。预期BMs在生理环境中以预定速率降解而对组织没有任何有害影响，从而有助于避免第二次手术。

骨组织中有四种类型的细胞，包括成骨细胞、骨细胞、破骨细胞和成骨细胞。

由BMs制成的植入物预计会降解并从疾病部位消失，几乎没有残留。理想的可生物降解材料应具有与组织再生率兼容的理想降解率。降解速率必须符合新骨生长速率，以确保载荷逐渐转移至愈合骨，从而将应力屏蔽的缺点降至最低。当植入物退化时，其强度降低，载荷逐渐转移至恢复中的骨组织。体内金属的生物降解主要取决于与环境的相互作用。某些金属的反应也可为生物医学应用带来益处。BMs可包含人体组织可逐渐吸收的重要金属元素，并有助于在体内达到所需的降解水平。因此，我们可以看到，可生物降解金属植入物的概念挑战了传统范式，即金属生物材料应耐降解。

用于加速骨再生的负载活性生物分子的大/微/纳米多孔支架的示意图。

目前提出的可降解金属生物材料主要包括基于镁、锌和铁的系统。虽然镁基材料在生理环境中快速降解（速率范围为0.8至2.7 mmpy），但铁基系统表现出非常缓慢的降解速率（小于0.2 mmpy），如图1所示。与镁基BMs不同，锌基BMs在生理环境中降解而不释放氢气。它们的降解率也在0.1到0.3 mmpy之间，这与文献中报告的BMs的预期降解率相一致。然而，由于锌的机械特性不足，其在大多数医疗应用中的应用受到限制，如支架和矫形植入物。此外，相对较差的疲劳强度和低温再结晶、蠕变倾向以及对锌和锌合金自然老化的脆弱性增加，可能导致医疗植入物在储存和运行期间性能不佳。

图1组织愈合过程中BMs降解和机械完整性变化的示意图。

铁基系统具有所需的机械特性、良好的成形性和可接受的生物相容性。然而，它们通常降解相对缓慢，降解速率远低于临床标准，因此可能产生与传统植入材料相同的问题。

目前对铁基系统的研究主要集中在提高生理环境中的降解率。

铁是人体的基本元素，因为它在人体中具有许多重要作用和功能。成人的平均口服铁摄入量为12-18毫克/天，其中约10%通过消化道提取。基于作为副作用的胃痛，铁的最高允许摄入量限制为45毫克/天。大部分可用铁用于生产血红蛋白，肝脏以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存额外的摄入量。人体内铁的动态分布如图2所示。

图2 铁在体内的动态分布。

图3描述了铁基生物降解材料在生理环境中的降解机制示意图。如图3所示，该反应伴随有机分子如脂类、蛋白质和氨基酸的吸附以及根据反应形成降解产物而发生。由于体液中无机离子（如Cl-）浓度高，氢氧化物层持续分解，导致持续降解。除了腐蚀产物层，细胞粘附在表面，然后增殖形成组织。如图3d所示，不规则碎片可能偶尔从退化表面掉落并从现场移除。

图3 铁基BMs的降解机理。

磷酸钙（磷灰石）层的形成以及Fe表面上氢氧化物和氧化物的形成有助于降低动态浸没早期的降解速率。然而，正如Wegener等人（2021）所报告的那样，在体内植入过程中，铁表面的降解层并不令人担忧。据报道，降解产物被巨噬细胞清除，并且由于局部积聚，未观察到有害影响。据报道，铁的降解产物对人体组织没有明显的毒性，过量的铁离子将通过体液运输，并通过脱落的粘膜细胞、汗液和皮肤细胞和头发的脱皮迅速排出。

如前所述，研究人员报告了大量的制造和加工技术，以加速降解速度，改善生物响应，并调整可降解植入物应用中的铁的机械行为。本文回顾了迄今为止报告的所有重要工作，特别强调了所采用的制造路线和加工技术。

铁基生物降解金属的制造

试图从铁基系统开发可生物降解金属材料的制造方法可大致分为粉末冶金、铸造、电沉积、增材制造等，如图4所示。

图4 铁基BMs的制造方法。

粉末冶金

粉末冶金（PM）是开发铁基BMs最常用的方法之一。粉末冶金工艺的多功能性使得用粉末生产具有不同形状和其他特征的部件成为可能。粉末冶金技术也被有效地用于开发多孔样品。控制和微调孔隙率有助于提高降解率，并使机械性能接近人体骨骼的机械性能。多孔形态增加了降解速率并降低了植入物的弹性模量。接近骨的弹性模量值将有助于避免使用常规植入物时报告的应力屏蔽。此外，多孔性是植入物的理想特性，因为它允许有效的氧和营养转移，促进骨整合和血管侵入。它还通过增加界面表面积来增强生物活性，并改善植入物和周围组织之间的固定。

表示a)激光织构Fe-Mn样品和b)抛光Fe-Mn样品表面形貌的3D高度图像。

Mandal等人（2021）使用萘（Naph）作为间隔材料，在基于铁–锰–铜（Fe–Mn–Cu）的支架中形成多尺度孔隙。通过该路线实现了孔隙率为42-76%的大孔支架的互连多通道网络。使用30%（重量）Naph开发的支架的最小极限抗压强度为7.21MPa，与人类松质骨（UCS为2–12MPa）相当。结合孔隙率后支架的降解率增加，孔隙率最高的支架（76%）显示降解率增加2.71 mmpy。支架的加速降解速率对MG63细胞没有有害影响。体内研究表明，孔隙率增加导致骨整合增加。

Čapek和Vojtěch（2014）使用碳酸氢铵（NH4HCO3）作为间隔材料开发了不同孔隙率的多孔铁。Zhang和Cao（2015）对Fe–35 Mn系统进行了类似的研究，其中NH4HCO3作为空间保持器，提高了25%至31%的孔隙率。Oriňáková等人（2013年）使用粉末冶金工艺在羰基铁、铁-碳纳米管（碳纳米管的重量百分比为0.5%）和铁-镁合金的微观结构中产生开孔孔隙率。电化学研究表明，与Fe和Fe-CNT相比，Fe-Mg的降解速度更快。

粉末冶金方法也用于开发金属基复合材料。许多研究小组开发了铁/生物陶瓷复合材料，以实现更好的生物相容性和生物降解性。Ulum等人（2014年）通过机械合金化和烧结结合羟基磷灰石（HA）、磷酸三钙（TCP）和双相磷酸钙（BCP）开发了铁基复合材料。与纯铁相比，复合材料的屈服强度和抗压强度降低。在铁基体中加入生物陶瓷也提高了其降解率。体内和体外研究表明，铁基质中分散的生物陶瓷相可以提高细胞活力和增殖。Heiden等人（2017年）开发了具有两种不同孔径50µm和300µm的Fe–Mn/HA多孔复合材料，如图5所示。

图5 不同孔隙率的Fe–30Mn、Fe–30Mn–10HA合金的光学显微照片，使用不同尺寸和成分的NaCl作为间隔材料。

在惰性环境中，在700°C烧结之前，将Fe–Mn粉末与NaCl和HA（平均颗粒为150µm）混合并单轴压缩。然后将颗粒浸入去离子水中，在1200°C下重新烧结之前完全浸出NaCl。在Fe–Mn基体中加入HA导致在烧结过程中形成Ca2Mn7O14。与常规微观结构（0.24 mmpy）相比，多孔形态将Fe–Mn的降解率提高至0.79 mmpy。在这两个样品中，孔径为300µm的样品以0.82 mmpy的速率降解，发现这更有利于细胞粘附、增殖和类骨磷灰石的生物矿化。它具有比50µm孔径的样品更好的机械特性，这些样品在浸没试验期间迅速降解。

铸造

与其他技术相比，铁基可生物降解合金的铸造更受欢迎，因为它有助于制作复杂的形状，并为改变合金成分提供了更好的选择。Cheng等人（2013）研究了铸成纯铁、锰、镁、锌和W在可降解种植体应用中的可行性。据报道，Mg，Zn和Fe对L929和ECV304细胞表现出良好的生物相容性，血液相容性和细胞相容性。然而，诸如偏析，吹孔和收缩等缺陷需要后处理，例如挤压，轧制和锻造这些铸造金属，以改变铸造合金的微观结构，机械和腐蚀性能。

Liu和Zheng（2011）通过将3%（按重量计）Mn/Co/Al/W/Sn/B/C/S加入Fe中开发了二元合金。添加Mn、Co、Al、W和B显著降低降解率50–75%，而添加C和S对降解率没有显著影响。加入Sn后，合金的屈服强度显著下降，而Mn、Co、W、B、C和S略微提高了轧制合金的强度特性。这些元素进一步增强了铁的屈服强度和极限强度之间的差距。

用于电化学测量的测试装置示意图。RDE设置与使用CO2的pH调节相结合：pH值由可编程阈值开关监控，如果pH值超过预定义的上限阈值，该开关将打开电磁阀。然后将气态CO2送入SBF，直到达到较低阈值。旋转样品以产生SBF的流动。磁力搅拌器用于控制SBF温度。

Schinhammer等人（2010，2013）和Moszner等人（2011）铸造了Fe-10Mn-1Pd合金，并对其进行了热处理工艺，如再结晶和沉淀，以改善微观结构和降解性能。将合金在惰性环境中加热至1250°C12小时，在水中淬火，并在低于500°C的温度下等温老化11天。与纯Fe相比，热处理合金的降解速率提高了60%。在热处理过程中，形成富含Pd的沉淀物，阻止了再结晶，并对位错的运动产生了溶质拖曳效应。因此，沉淀物有助于改善硬度和屈服强度等机械性能。

增材制造

增材制造（AM）技术的进步为开发具有骨再生能力的多孔金属骨科植入物材料创造了前所未有的机会。采用不同的增材制造工艺来生产具有期望机械性能的多孔可降解铁基植入物。Chou等人（2013年）使用喷墨3D打印技术开发了一种具有36.3%开口孔隙率的Fe–30Mn支架。3D打印支架的机械性能与人骨相似。支架的降解率为0.73 mmpy，这是铁基可降解植入物应用的一个有希望的速率。作者还报道了在体外成骨细胞前活性实验中，细胞相容性良好，大量细胞通过孔隙浸润。

最近的研究表明，骨科植入物需要高孔隙率和渗透性，以适应营养灌注和良好的细胞活力。大孔径导致机械性能变差和播种效率低。Li等人（2018年）使用直接金属打印（DMP）技术设计并开发了一种拓扑有序的高多孔Fe支架。在电化学腐蚀试验中，支架结构显示出比纯Fe高约12倍的降解速率。在模拟体液中体外生物降解28天后，支架的机械性能降低了近7%，支架重量减少了3.1%。降解率的提高归因于支架的多孔和拓扑设计。使用MG-63细胞的支架的直接静态细胞培养研究显示了即时细胞毒性。在铁样品表面上直接培养细胞时，局部铁离子浓度可能显著更高。此外，具有细晶粒结构的AM铁样品降解更快，释放更多的铁离子。铁离子浓度的增加会产生高活性氧物种，如羟基和超氧自由基，由于它们能够与活细胞中的大多数分子快速反应，因此具有极高的毒性。然而，ISO 10993间接试验在72小时的体外试验中显示出明显的细胞相容性。

Fe-30CS复合材料（a）的SEM形态，在其上进行了从Fe基体到CS颗粒的边界区域的线扫描EDX分析，以揭示Fe（b）、Si（c）、Ca（d）和O（e）的元素分布。

3D粘合剂喷射打印是另一种可用于制造多孔铁基生物可降解材料的增材制造技术。Hong等人（2016年）使用该技术开发了使用Fe–Mn粉末与Ca/Mg混合的多孔支架。3D打印的Fe-Mn和Fe-Mn-1Ca支架的孔隙率分别为39.3%和52.9%，极限抗压强度（UCS）值分别为228和296 MPa。Yang等人（2018年）也通过相同的方法开发了一种具有类似结构孔隙率和相对更接近的机械性能（UCS）的Fe支架 ~ 140MPa）至具有良好细胞相容性的人骨的水平。最近，Putra等人（2021）通过基于挤压的3D打印方法开发了多孔铁支架，用于可降解骨科植入应用。支架的机械性能与人小梁骨的相似。

Carluccio等人（2020年）使用选择性激光熔化（SLM）制备了Fe–35Mn支架，如图6所示。由于与Mn合金化，降解率是纯Fe的五倍，值为0.42 ± 0.03 mmpy。体外研究显示生物降解率提高，但对MC3T3-E1细胞没有任何细胞毒性。细胞在支架表面表现出良好的粘附和增殖。4周的体内实验证实了新骨基质的形成与植入物表面结合。

图6 支架设计细节：a支架CAD，b重复单元，c制造支架。

Shuai等人（2019c）成功地使用SLM技术制造了多孔铁锰支架。支架的结构均匀性和高孔隙率证明了SLM在金属骨植入物制造中的准确性和适应性。由于SLM的快速凝固影响，Mn主要溶解在铁基体中，并在铁基体产生高Mn固溶体，包括马氏体和奥氏体相。激光快速凝固过程也产生了更加精细和均匀的微观结构。Fe–Mn支架的机械特性可用于承重应用。与铁支架相比，铁-锰支架的降解速度更快、更准确。体外细胞培养研究证实支架具有细胞相容性，细胞增殖良好。Traverson等人（2018）、Li等人（2019b）和Huang等人（2021）也报告了通过SLM开发的铁植入物的类似结果。

其他方法

在开发铁基材料的传统生产方法之后，也可以采用先进技术来获得所需的独特性能。电铸是Moravej等人成功使用的一种技术。通过电铸技术在Ti6Al4V合金表面开发了一种薄的Fe箔（〜100μm厚）。然后将电铸铁（E-Fe）从基板上分离出来，并在惰性气氛中退火。纯电铸铁的织构和形貌随工艺参数，特别是电流密度的变化而变化很大。退火降低了电铸铁的强度，并由于再结晶而增强了伸长率。在另一项研究中，作者研究了热机械处理对E-Fe的体外生物降解行为和细胞相容性的影响。静态和动态浸渍实验均证明，未经热机械处理，E-Fe的降解率很高。此外，E-Fe在大鼠SMC上表现出良好的生物相容性，具有增强的细胞增殖

He等人（2019）使用模板辅助电沉积方法制备具有互连孔的3D多孔Fe支架。调整电沉积持续时间以控制骨架的直径。直径为143μm的支架具有90%以上的孔隙率，平均孔径为345μm，机械特性与人体骨骼相当。在Fe上以5%的比例对掺入的Sr-OCP进行电化学沉积，如图7所示，将直径为300nm，长度为30μm的Sr-OCP纳米研磨机与Sr-OCP沉积。降解研究表明，Sr–OCP沉积物可以有效地将铁离子的释放速率限制在 ∼1.79 mg L−1 day−1，这被认为对人体是安全的。与阴性对照相比，MC3T3E1和MG-63细胞在与Sr–OCP涂层的铁支架孵育24小时后，细胞存活率分别提高到80%和100%。在直接接触细胞毒性研究中，Sr–OCP沉积物已显示可增强细胞粘附性。

图7 从不同方向（a1-c3）观察的3D多孔结构，分别通过电沉积1小时（a1-a5）、1.5小时（b1-b5）和2小时（c1-c5）获得的铁支架的骨架直径（a4-c4）和孔径（a5-c5）。

Jurgeleit等人（2015，2016）使用磁控溅射和UV光刻技术开发Au溅射Fe多层箔。该过程经过调整，以提供在Fe层之间掺入Au的微观结构。在这项工作中开发了三种Au含量为0.3%、1%和2.5%的不同样品。Au的引入显着提高了箔的降解速率。据报道，Au含量为1%的样品在低Au含量、机械性能和降解速率之间表现出最佳折衷。作者认为，该方法的精度可以帮助制造在微观结构组成中具有梯度的器件。使用这种方法，可以减缓初始植入期间的降解速率，以保持机械完整性并促进更好的种植体 - 组织相互作用。这样的系统可以通过微调过程来实现，与植入物的核心相比，在表面上加入较少量的金。

来源：Progress in manufacturing and processing of degradable Fe-based implants: a review, Advertisement, doi.org/10.1007/s40204-022-00189-4

参考文献：Sankara Narayanan TSN (2020) Cathodic electrodeposition of zinc-zinc phosphate-calcium phosphate composite coatings on pure iron for biodegradable implant applications. New J Chem 44:6475–6489. https://doi.org/10.1039/d0nj00991a