近日，来自中山大学肿瘤防治中心的科研团队在国际权威期刊Cell Reports Medicine上发文，介绍了安罗替尼联合TQB2450在铂类耐药或难治性卵巢癌患者中的有效性和安全性。这是今年继安罗替尼联合免疫在宫颈癌和子宫内膜癌应用的两篇文章发表后，该药物在妇瘤领域的又一项应用的发表。
2019年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）通过数据公布了安罗替尼联合含铂标准化疗在子宫内膜癌和卵巢癌中良好的协同效应。此后，这一我国自研药物在妇瘤领域的应用逐渐引起了研究人员的注意。
近日，来自中山大学肿瘤防治中心的科研团队在国际权威期刊Cell Reports Medicine上发文，介绍了安罗替尼联合TQB2450在铂类耐药或难治性卵巢癌患者中的有效性和安全性。这是今年继安罗替尼联合免疫在宫颈癌和子宫内膜癌应用的两篇文章发表后，该药物在妇瘤领域的又一项应用的发表。
卵巢癌治疗有什么难点？安罗替尼联合免疫药物在癌症治疗中有什么样的应用前景？《科技导报》新媒体就此专访了中山大学肿瘤防治中心妇科专家 蓝春燕 。
蓝春燕，中山大学肿瘤防治中心，主任医师，擅长妇科恶性肿瘤的根治性手术，妇科肿瘤的靶向治疗、免疫治疗等综合治疗，主持多项宫颈癌、卵巢癌的抗癌新药临床试验，助推妇科肿瘤靶向、免疫新药的研发。研究成果发表于国际顶级肿瘤学杂志Lancet Oncol, J Clin Oncol, IJTC等，主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多个项目。
蓝春燕等人证明了安洛替尼加PD-L1抑制剂TQB2450治疗铂耐药或难治性卵巢癌的疗效、安全性和生存率（来源：Cell Reports Medicine）
您可否简要介绍下卵巢癌？
蓝春燕：在全球女性癌症相关死亡率排名中，卵巢癌居第八位，70%的患者确诊时已是晚期。在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，但病死率为女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。
含铂化疗作为卵巢癌的一线疗法有哪些特点？
蓝春燕：晚期卵巢癌的治疗方式主要包括卵巢癌全面分期术/肿瘤细胞减灭术，以及术后以铂为基础的一线化疗。其中手术是卵巢癌初始治疗的基石。
目前，紫杉醇联合卡铂是卵巢癌一线化疗的标准方案。尽管通过手术联合含铂化疗，可以使相当一部分晚期卵巢癌患者的病情得以暂时缓解，但约70%的晚期患者在2年内仍可能会复发。
临床上，可根据患者疾病复发距末次含铂药物使用的时间将患者分为铂敏感型复发（复发距末次含铂化疗≥6个月）和铂耐药型复发（复发距末次含铂化疗<6个月）。但几乎所有铂敏感型的患者最终都会对铂类耐药，这些患者预后差，药物的有效率低，是卵巢癌当下的研究热点。
免疫检查点抑制剂在癌症治疗中有哪些应用？
蓝春燕：近年来，以PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤的治疗中（包括肺癌、肝癌、恶性黑色素瘤、肾癌等），均表现出良好的疗效，为肿瘤领域带来了革命性的改变。
然而，既往多个临床研究数据显示，PD-1/PD-L1单抗单药对上皮性卵巢癌的疗效欠佳。因此，研究者们希望，含免疫检测点抑制剂的联合方案能在卵巢癌的治疗中获得更多突破。
为什么安罗替尼能够在妇瘤领域接连展现出有效性？
蓝春燕：妇科常见恶性肿瘤包括子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等。近年来，随着对妇科肿瘤发病机制的研究不断深入，靶向治疗药物，特别是抗肿瘤血管生成药物，在妇科肿瘤的治疗中不断取得新的突破。一系列抗血管生成药物陆续被研发并投入临床试验，它们或作为单药治疗或与其他细胞毒药物联合应用被批准用于妇科恶性肿瘤的治疗，并显示了良好的抗肿瘤前景。
抗血管生成药物主要包括：靶向血管内皮生长因子（VEGFR）的生物大分子药物，如贝伐珠单抗、雷莫卢单抗等；小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如安罗替尼、仑伐替尼等。
小分子TKIs是多靶点血管激酶抑制剂，其靶点不局限于VEGFR，也可选择性抑制包括PDGFR、EGFR、FGFR、干细胞生长因子受体c-Kit等在内的其他与肿瘤生长和血管生成相关的酪氨酸受体和酪氨酸激酶。TKIs可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合，抑制其磷酸化过程，阻断细胞下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成。
另外，小分子TKIs可制成口服制剂，服用方便，能穿过细胞膜，作用于细胞内靶点，组织渗透性更好。安罗替尼作为一种代表性的小分子TKIs，多个临床研究显示其单药或者联合方案在宫颈癌和子宫内膜癌和卵巢癌均有不俗的疗效，提示其在妇科肿瘤领域具有较好的应用前景。
贵团队基于哪些理论基础及临床数据，开展了本次的研究？
蓝春燕：既往研究数据显示卵巢癌是一种免疫原性疾病，但卵巢癌患者对PD-1/PD-L1抑制剂单药的应答率低，客观有效率（ORR）在10%左右。
PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗被认为有协同作用，可增强单药治疗的疗效。抗血管生成药物通过使异常肿瘤血管的正常化，增加免疫细胞浸润，将免疫抑制性微环境转换成免疫反应性微环境，从而提高免疫治疗的疗效。既往的两项PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗研究已经显示了这一联合在复发性卵巢癌患者中的前景。
安罗替尼是一种新型小分子TKI，对VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等靶点有着良好的抑制效果，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效。目前已被获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、转移性甲状腺髓样癌等的治疗。多项临床研究表明，安罗替尼对食管鳞癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等瘤种亦有良好疗效。
TQB2450是一种抗PD-L1的人源化IgG1单克隆抗体，已在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中证明了抗肿瘤活性。
在这些前期数据的支持下，我们开展了本研究，旨在探讨安罗替尼联合PD-L1单抗TQB2450在铂耐药卵巢癌的有效性和安全性。
研究招募了44名患者，但最终只选取34名符合条件的患者纳入研究并接受治疗，请问这个筛选的标准是什么？
蓝春燕：本研究的主要入组标准包括年龄为18-70岁，组织学确诊铂耐药或铂难治的上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发腹膜癌，ECOG评分0-1，基于RECIST1.1标准有客观可测量的病灶，主要器官功能正常。
这一筛选标准与安罗替尼联合免疫药物治疗的特点有什么关系？
蓝春燕：在多种实体瘤治疗中，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物具有协同效应。临床前数据显示，安罗替尼联合免疫检查点抑制剂能够促进活化的T细胞进入肿瘤组织，从而杀伤肿瘤细胞，达到协同增效的作用。
本研究入组的患者均为铂耐药患者，其中64.7%的患者既往都接受过3线及以上的治疗。入排标准中并没有对免疫检查点抑制剂常用的生物标志物肿瘤组织PD-L1表达进行筛选。这一选择的目的是：探索安罗替尼联合PD-L1单抗是否对所有铂耐药患者均有效。
在后期随机对照的Ⅲ期研究中，团队将会进一步对生物标志物进行探索，希望能够筛选出安罗替尼联合免疫治疗铂耐药卵巢癌的高获益人群。
A：肿瘤反应评估（瀑布图）；B：治疗持续时间（游泳者图）。（来源：Cell Reports Medicine）
您对本次研究结果中的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病控制率（DOR）、总生存期（OS）等参数如何评价？
蓝春燕：本研究结果显示，在安罗替尼联合TQB2450治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌患者中，ORR为47.1%，DCR为97.1%，中位PFS为7.8个月，中位DOR和中位OS未达到。
该结果有三点值得注意：
第一、在研究的入组人群中，88.3%的患者无治疗间期小于2个月（TFI＜2个月）。这部分患者预后差，但在接受安罗替尼联合TQB2450治疗后，其ORR和PFS均有获益，这一结果也彰显了免疫联合抗血管生成治疗的优势。
第二、在本研究中，现已观察到的疗效令人鼓舞。47.1%的患者疗效评估达到部分缓解（PR），另有3例患者为未证实的PR；78.8%的患者显示一定程度的肿瘤缩小，这一结果也显示出安罗替尼联合TQB2450在铂耐药卵巢癌中具有较强的抗肿瘤活性。
第三、在本研究中，中位PFS为7.8个月，未达到中位DOR，61.3%的患者显示DOR至少为8个月，提示含PD-L1单抗的联合治疗一旦起效，疗效持久，这与其他PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验结果是一致的。
这一研究成果是否说明安罗替尼可以直接应用于卵巢癌的治疗中？
蓝春燕：该研究为小样本探索性研究，安罗替尼直接应用于卵巢癌的治疗还需通过大型随机对照试验进行进一步验证。
据您估计，该疗法融合到实际临床治疗中还需要多久？
蓝春燕：安罗替尼联合TQB2450对比紫杉醇周疗治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌的随机、开放、多中心Ⅲ期研究正在进行中。预计在明年会有初步的疗效公布，也期待这一方案可以造福更多的患者。
现在正在进行的Ⅲ期多中心随机试验主要内容是什么？
蓝春燕：该研究设计为安罗替尼联合TQB2450对比紫杉醇周疗治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌的随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究。
卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，死亡率居妇科恶性肿瘤之首，几乎所有的复发性的患者最终因为铂耐药而导致死亡，且这部分患者生活质量较差，疾病负担十分严重。
近年来的临床研究证据表明免疫治疗和靶向治疗联合应用，在宫颈癌和子宫内膜癌都有明显生存获益，目前仍未有报道大样本的多靶点TKI联合PD-L1抑制剂治疗铂耐药卵巢癌的数据公布。
这一研究对于安罗替尼联合治疗在卵巢癌治疗的应用有何意义？
蓝春燕：基于现有的小样本探索性研究结果，团队对未来安罗替尼联合TQB2450的Ⅲ期随机对照研究结果抱有很大的期待。其将来有望成为首个多靶点TKI联合PD-L1抑制剂治疗铂耐药卵巢癌的标准治疗，从而改写铂耐药卵巢癌的治疗现状，具有重要的临床指导意义。
您能否介绍下贵团队下一阶段的研究计划？
蓝春燕：本团队会尽快完成安罗替尼联合TQB2450对比紫杉醇周疗治疗铂耐药或铂难治性卵巢癌的随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，目前正在随机对照的研究中验证该联合方案的疗效。
期待该方案能为铂耐药复发卵巢癌患者带来更多生存获益。同时，已发表的Ib期单臂研究后续的生物标志物的探索也正在进行当中，希望深入挖掘能从安罗替尼联合TQB2450联合方案获益的优势人群。
参考文献：
Lan et al. Anlotinib combined with TQB2450 in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer: A multi-center, single-arm, phase 1b trial, Cell Reports Medicine 3, 100689, July 19, 2022
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