Forkhead box O，尤其是FoxO1和FoxO3a在生理和病理免疫应答中起着至关重要的作用。然而，FoxO家族的另一个主要成员FoxO4在淋巴样细胞中的功能仍然知之甚少。
2022年9月15日，清华大学董晨及美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心Seon Hee Chang通讯共同在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“The FoxO4/DKK3 axis represses IFN-γ expression by Th1 cells and limits antimicrobial immunity”的研究论文，该研究表明FoxO4/DKK3轴抑制Th1细胞的IFN- γ表达并限制抗微生物免疫。本研究显示，T细胞中FoxO4的丢失增加了体外Th1细胞IFN-γ的产生。相应的，CD4+ T细胞中FoxO4的缺失增强了T细胞在体内对单核增生李斯特菌感染的特异性反应。全基因组占用和转录组学分析发现Dkk3(编码Dickkopf-3蛋白)是FoxO4的直接转录靶标。
与FoxO4-DKK3的关系一致，重组DKK3蛋白通过下调淋巴样增强因子结合因子1 (Lef1)的表达，恢复Foxo4缺陷Th1细胞中IFN-γ的正常生产水平。总之，该研究数据表明Th1细胞分化中可能存在FoxO4/DKK3轴，并认为这是对T淋巴细胞生物学中FoxO家族蛋白的重要洞察和补充，并揭示了治疗免疫相关疾病的一个有希望的靶点。
另外，2022年8月26日，清华大学董晨及王小虎共同通讯在Science Advances在线发表题为“RORγt expression in mature TH17 cells safeguards their lineage specification by inhibiting conversion to TH2 cells”的研究论文，该研究表明成熟 TH17 细胞中 Rorc 的遗传缺失抑制了它们的致病功能。从机制上讲，RORγt 的缺失导致关键 TH17 特异性基因位点的染色质结构闭合，特别是在“超级增强子”区域。出乎意料的是，RORγt 直接结合并抑制 Il4 转录，而药物或基因靶向 RORγt 导致 TH17 细胞在体外和体内自发转化为 TH2 样细胞。因此，该研究结果揭示了RORγt 在效应TH17细胞中在维持TH17细胞程序和限制TH2细胞转化方面的双重关键功能，为 RORγt 的治疗靶向提供了以前未确定的考虑因素。
2022年7月27日，清华大学/上海交通大学董晨团队（清华大学为第一单位）在Science Advances在线发表题为“SMAD4, activated by the TCR-triggered MEK/ERK signaling pathway, critically regulates CD8+ T cell cytotoxic function”的研究论文，该研究检查了 SMAD4（TGF-β 信号通路中的核心成分）在 CD8+ T 细胞中的作用。出乎意料的是，该研究发现SMAD4 在肿瘤和感染模型中对促进 CD8+ T 细胞功能至关重要。SMAD4 介导的CD8+T 细胞活化和细胞毒性的转录调节依赖于 T 细胞受体 (TCR) 而不是 TGF-β 信号通路。在 TCR 激活后，SMAD4 移位到细胞核中，上调了编码 TCR 信号成分和CD8+T 细胞中细胞毒性分子的基因，从而增强了 T 细胞的功能。生化上，SMAD4 在 TCR 激活后被 ERK 在 Ser367 残基处直接磷酸化。因此，该研究研究证明了SMAD4 在促进CD8+T 细胞介导的细胞毒性免疫中的关键但出乎意料的作用。
CD4+辅助性T细胞是适应性免疫反应的中央调节器。在抗原递呈细胞上遇到特定抗原后，CD4+ T细胞进行克隆扩增并分化为功能不同的效应子亚群，至少包括T辅助性细胞1 (Th1)、Th2、Th17和T滤泡辅助性细胞(Tfh)，它们阻织针对不同微生物病原体的免疫应答。其中，产生IFN-γ的Th1细胞专门激活针对细胞内病原体和病毒的细胞介导免疫反应。CD4+ T细胞向Th1细胞的分化是由T-bet (Tbx21编码)决定的，T-bet是Th1分化程序的主调控因子。
最初，T-bet被诱导响应TCR刺激和IFN-γ/STAT1信号(2,3)。T-bet在一定程度上上调Il12rb(编码IL-12Rβ)的表达，使发育中的Th1细胞响应IL-12。因此，通过IL-12诱导的STAT4激活，建立了一个完全极化的Th1表型。T-bet-STAT4转录调节网络维持Th1分化程序的稳定性，确保CD4+ T细胞接受促炎信号和抗原刺激，以完全进入Th1细胞谱系。
FoxO转录因子属于forkhead蛋白家族，其特征是存在大约100个残留的forkhead DNA结合域。FoxO蛋白作为转录调节因子，激活下游基因的转录，参与多种生物过程，包括细胞代谢、器官发育、应激反应和凋亡。在淋巴细胞中，FoxO1和FoxO3a已被证明通过与Foxp3 位点的启动子和保守的CNS2内含子增强子区域结合，共同调控传统T细胞中Foxp3+ Tregs的生成。FoxO1通过直接结合Ifng基因启动子区抑制Th1的分化。相反，FoxO3a通过诱导Eomes的表达来驱动致病性Th1的分化。
除了Tregs和Th1细胞外，FoxO转录因子也被报道负向调控Tfh和Th17细胞的生成。T细胞特异性FoxO1缺失的小鼠积累了大量的Tfh细胞，这可能是因为FoxO1与Bcl6基因位点结合并介导其转录抑制。FoxO1通过阻断RORγt与靶基因的结合，在体外和体内抑制Th17程序。此外，FoxO4已被证明可以调节胰岛素信号和细胞凋亡，但它在淋巴细胞生物学中的作用还没有很好地阐明。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
糖蛋白的Dickkopf (DKK)家族(DKK1-4)参与调节Wnt信号通路。作为DKK家族中最具特色的成员，DKK1是Wnt信号的天然抑制剂，可以抑制肿瘤生长和转移，促进Th2分化。此外，据报道，DKK2可以通过一个不依赖Wnt的信号通路促进肿瘤免疫逃避。与DKK1和DKK2相比，DKK3的信号通路仍不清楚，有报道显示对Wnt信号通路没有影响、促进或抑制。同样，DKK3在免疫中的功能作用尚不清楚，关于其免疫调节或免疫刺激功能的研究相互矛盾，这表明DKK3可能通过不同的机制调节免疫。
在本研究中，作者研究了FoxO4在T细胞中的作用，发现FoxO4的缺失增强了体外和体内Th1细胞IFN-γ的产生和效应功能。从机制上，作者发现Dkk3是FoxO4的直接转录靶点，它通过下调淋巴样增强因子结合因子1 (Lef1)的表达来抑制IFN-γ的产生。因此，该研究工作确定了FoxO4/DKK3/LEF-1调节Th1细胞分化的关键轴，这与其他FoxO家族成员不同。
https://www.jci.org/articles/view/147566
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