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嗨，我们又见面啦！上回我们聊了近年来儿童侵袭性真菌病（IFD）的流行病学特点和儿童患者应用抗真菌药物时应注意药物浓度监测与剂量调整，让我收获颇丰，今天我的求知欲再次爆棚，迫不及待想知道更多！求实君，上期您可是留了个尾巴没给我解答哦，看来今天又有学术大餐等着我了！

哈哈！说的没错！

经典问题3

当考虑患儿为侵袭性念珠菌病（IC）时，我们应如何选择治疗药物呢？

遵循指南，有路可循！《2012 欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）儿童念珠菌病诊断和管理指南：新生儿及儿童因念珠菌引起的侵袭性感染的预防与处理》（以下简称“2012 ESCMID新生儿/儿童念珠菌病指南”）就将儿科IC管理分为新生儿与儿童两类人群。

■新生儿

这个指南指出，由于新生儿深部培养标本通常为阴性，较难确诊新生儿是否患有IC。一般建议任何具有IC微生物学或临床证据的早产儿都应假定患有播散性疾病，特别是中枢神经系统（CNS）感染（血源性念珠菌脑膜炎）[1]。

临床研究证实两性霉素B脂质体（L-AmB）可安全有效用于治疗新生儿IC[1]；临床前模型证实L-AmB可穿过血脑屏障，并在脑内具有抗真菌活性[1]。2012 ESCMID新生儿/儿童念珠菌病指南指出，氟康唑虽然也被推荐用于治疗新生儿IC，但其相对较窄的抗真菌谱可能会造成潜在限制[1]。抗真菌药物推荐级别详见下表。

表1 IC和/或血源性念珠菌脑膜炎婴儿患者治疗选择[1]

■儿童

2012 ESCMID新生儿/儿童念珠菌病指南表示，对于儿童，通常建议尽快启动抗真菌治疗，治疗时间应持续至血培养无菌后14天（前提是无尚未解决的深部感染或严重持续性潜在免疫缺陷）[1]。对于儿童患者的A-I推荐药物包括L-AmB、卡泊芬净、米卡芬净，值得注意的是，L-AmB在儿童中肾毒性风险低于成人，因此指南推荐级别较高[1]。若经评估，患儿IA风险较低，则可应用氟康唑（B-II）[1]。抗真菌药物推荐级别详见下表。

表2 儿童IC治疗方案[1]

经典问题4

哦哦~IC的治疗我了解了，那当考虑患儿为侵袭性曲霉病（IA）时，我们应如何做出治疗决策呢？

经验性治疗是IA的常见治疗方式。作为一种发热驱动治疗方式，可在IA临床症状、体征进一步出现前尽早使用。多项儿童血液肿瘤患者随机对照研究（RCT）结果显示：①卡泊芬净与L-AmB用于儿童血液肿瘤患者的IA经验性/抢先治疗疗效相当[2]；②L-AmB较AMB更有效[1]。因此ESCMID和欧洲医学真菌学联合会（ECMM）共同发布的《ESCMID-ECMM指南：新生儿与儿童IA诊断和管理指南（2019）》（以下简称“ESCMID-ECMM指南”）推荐L-AmB与卡泊芬净均可用于患儿IA经验性治疗（A-I），详见下表[2]。

表3 儿童血液肿瘤患者的IA经验性/抢先治疗建议[2]

ESCMID-ECMM指南指出，对于接受唑类药物预防的儿童，建议选择非唑类药物进行经验性或抢先治疗，比如以L-AmB作为一线抗真菌治疗方案（A-II），卡泊芬净则可作为替代方案（C-II）[2]。

经典问题5

在患儿IFD中，IC、IA相对较为高发，而对于少见真菌方面，求实君也来说一说？

没问题！我先来说说毛霉，当考虑患儿为毛霉病时，我们应如何选择治疗药物？

毛霉病治疗总原则与IA治疗总原则相似。《第8届欧洲白血病感染会议：2020癌症或造血干细胞移植术后儿童患者侵袭性真菌疾病的诊断、预防和治疗指南》（以下简称“癌症或HSCT术后儿童患者IFD指南”）强调毛霉病预后与年龄无关，而是取决于AMB治疗启动时机与手术，并推荐毛霉病一线治疗方案可选择L-AmB（A-II），详见下表[3]。基于药代/药效动力学考虑，L-AmB是治疗CNS感染的优选药物；同时由于低肾毒性，L-AmB适用于肾衰竭患者[3]。

表4 确诊或临床诊断IFD的癌症或HSCT术后儿童患者毛霉病治疗建议[3]

求实君，我注意到了，毛霉的治疗就是要下手稳、准、狠！等不得、拖不得，抢时间、早治疗、大剂量，时间就是生命啊！

经典问题6

您还说过，儿童隐球菌脑膜炎也见过，跟我一并讲讲吧~

小安君领悟到毛霉治疗的精髓了。那么当考虑患儿为隐球菌病时，我们应如何应对呢？

在隐球菌病诊治中，需要特别关注CNS与肺部累及情况。目前能有效对抗隐球菌感染的常用药物为AMB类、唑类与氟胞嘧啶。隐球菌病治疗方案包括2周诱导治疗期、8周巩固治疗期、防止复发的维持治疗期，《隐球菌病管理临床实践指南：2010美国传染病学会更新》目前主流诱导方案为AMB类联合氟胞嘧啶，详见下表[4]。

表5 儿童隐球菌病的治疗建议[4]

时隔12年，《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识（2022）》中对隐球菌感染的药物选择推荐与既往指南相似：对于轻症隐球菌病患儿，首选氟康唑；对于重症或原发性免疫缺陷病，强化期治疗首选AMB（含脂质体）；对于合并脑膜炎等肺外并发症者可联合氟康唑，也可考虑联合氟胞嘧啶，维持期和巩固期首选氟康唑，疗效不佳者换用伏立康唑[5]。

求实君今天对于儿童IFD诊治的相关指南解读真是入木三分，让人听得过瘾、学得起劲！如果说AMB是抗真菌治疗中的“金标准”[6]，那么L-AmB的脂质体结构更是减少了AMB带来的副作用，让“金标准”的地位进一步得到巩固！我们临床上翘首期盼！

安家人有话说

由于儿童与成人生理特点、药物代谢情况存在差异，且儿童患者的抗真菌药物相关研究数据缺乏，令儿科医师在制定IFD治疗方案时常遇到阻碍，建议以指南为引，为儿童患者制定更为适合的抗真菌方案。

L-AmB在国内外儿童IFD诊疗指南或共识中推荐级别均较高且儿童应用L-AmB肾毒性风险较小，临床医师可将L-AmB视为儿童IC、IA和隐球菌病的高效可靠治疗药物，其更是毛霉病治疗的一线方案[1，2-5]。除此之外，L-AmB对于马尔尼非篮状菌、组织胞浆菌等少见真菌也有较高的敏感性[6]。

*本文中涉及到部分尚未在中国获批的研究数据，吉利德科学不推荐任何未被批准的药品使用方法。

*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。

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参考文献：

[1] Hope WW, Castagnola E, Groll AH, et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect. 2012;18 Suppl 7:38-52.

[2] Warris A, Lehrnbecher T, Roilides E, Castagnola E, Brüggemann RJM, Groll AH. ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children. Clin Microbiol Infect. 2019;25(9):1096-1113.

[3] Groll AH, Pana D, Lanternier F, et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol. 2021;22(6):e254-e269.

[4] Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322.

[5] 中华医学会儿科学分会, 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识(2022版)[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(4):9.

[6] Cavassin FB, Baú-Carneiro JL, Vilas-Boas RR, Queiroz-Telles F. Sixty years of Amphotericin B: An Overview of the Main Antifungal Agent Used to Treat Invasive Fungal Infections. Infect Dis Ther. 2021;10(1):115-147.