Claudin 18.2，肿瘤免疫、伴随诊断的“黑马”靶点|claudin|免疫|抗体|特异性|肿瘤

随着肿瘤生物学研究的发展，新的作用机制、靶点不断出现。但是在临床上不同个体对同一药物的反应存在差异，宿主、肿瘤和外在因素会影响个体对抗肿瘤药物的反应。使用伴随诊断试剂检测肿瘤患者中标志物的状态，可以为药物安全和有效性提供重要信息。

2022年国家药监局发布了"与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则"，对同步开发过程中抗肿瘤药物及伴随诊断试剂如何共同开展临床试验进行一般要求。接下来我们将会介绍目前研究比较热门的Claudins 18.2及其伴随诊断试剂研究进展。

Claudin 18.2：肿瘤免疫治疗靶点

Claudin-18蛋白分子量约26KD，有两种亚型：Claudin-18.1和Claudin-18.2。Claudin-18.1主要在肺中表达，在其他组织中鲜有表达；而Claudin-18.2在胃黏膜上皮细胞中表达，在胃癌、胰腺癌、食管癌等组织中的表达尤其高，在肺组织中却鲜有表达。二者组织特异性较高的特点，是Claudin-18.2成为治疗性靶点的分子学基础。

Claudin-18.2作为一个高度特异性的细胞表面分子，在正常胃组织中仅表达于已分化的上皮细胞，不在胃干细胞表达，但在原发性胃癌、转移性胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等多种实体瘤中高表达，例如50%-80%的胃癌患者中存在Claudin-18.2的表达。Claudin-18.2暴露的胞外结构可与抗体结合，使其成为理想的单克隆抗体开发靶点，尤其是实体瘤免疫治疗。

目前批准进入临床试验靶向Claudin-18.2的疗法主要有三类：单克隆抗体、CAR-T细胞和双特异性抗体。比如IMAB362就是一种特异靶向Claudin-18.2的人鼠嵌合IgG1单抗，能够与肿瘤细胞的Claudin-18.2第一个胞外域结合，诱导肿瘤细胞死亡。CT041是一种CAR-T细胞疗法，目前已在晚期胃腺癌或胰腺癌患者中开展临床试验。双特异抗体如Claudin 18.2/PD-L1双抗SPX-301、Claudin 18.2/CD3双抗AMG910等。

Claudin 18.2：诊断试剂研究

Claudin-18.2在正常组织与肿瘤组织表达差异，参与肿瘤的发生和发展，位于细胞外膜，使其成为一种选择性高的细胞谱系标记物。找到Claudin-18.2在正常组织和癌组织中表达水平的理想分界点，分析不同组织的表达水平，有望在临床上用于癌症的诊断、评估预后效果。已有研究表明Claudin-18.2可作为胰腺导管肿瘤的早期标志物。

Claudin-18.2将会是伴随诊断热点。比如以其为靶点的临床试验需以组化筛查肿瘤Claudin-18.2阳性或高表达的患者为基础。并且临床数据显示免疫组化（IHC）检测阳性率高的患者治疗效果更好。因此通过精准的IHC筛查Claudin-18.2表达，能够提高药物开发效率，并指导用药及治疗。

Arnold等人对Claudin-18.2抗体进行研究，依据IRS统计学方法对IHC结果进行分析，结果显示广谱抗体43-14A和特异性抗体EPR19202在392例病例上的表达存在差异，在IRS>8的病例上，43-14A表现出了更高的灵敏度。

义翘神州Claudin18抗体

义翘神州利用抗体开发平台的优势，获得Claudin-18.1/-18.2广谱型抗体，与市场上高品质抗体具有较好的一致性。

左上：市售抗体产品在胃癌组织的免疫组化结果（抗体用量：3μg/mL）

右上：市售抗体产品在胰腺癌组织的免疫组化结果（抗体用量：3μg/mL）

左下：义翘神州抗体产品在胃癌组织的免疫组化结果（抗体用量：1μg/mL）

右下：义翘神州抗体产品在胰腺癌组织的免疫组化结果（抗体用量：1μg/mL）

结果显示，在人胃癌组织、胰腺癌组织中，义翘神州Claudin单抗（Cat：109915-MM02，1μg/mL）在部分癌细胞胞膜强度阳性表达，与市售抗体相比，阳性率高、阳性信号强、信噪比更佳、灵敏度更高。

通过以上案例分享，我们知道Claudin 18.2伴随诊断试剂主要是通过免疫组化技术进行检测。在开发过程中IHC抗体原料的质量至关重要。那么，用于伴随诊断的抗体开发与常规抗体开发有何不同呢？有哪些方法可以提高抗体开发成功率呢？如何缩短时间提高效率呢？

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参考文献：

1. Jian Li，Targeting claudins in cancer：diagnosis，prognosis and therapy. Am J Cancer Res 2021；11(7)：3406-3424