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呋喹替尼联合卡培他滨初尝试，四线治疗带患者突破逆境

结直肠癌（CRC）作为最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈增长趋势。最新数据显示其死亡率居于全球恶性肿瘤的第二位[1]，而远处转移则是患者死亡的主要原因。除了局部病灶附近的淋巴结转移外，CRC最常见的转移方式为通过血行转移到肝、肺，以及肿瘤直接突破肠壁播散引起的腹腔种植转移[2]。目前CRC亟需更规范化、全程化的管理模式，同时需要在多学科合作（MDT）的诊疗下为患者提供个性化的诊疗方案。过程中，诸多专家及临床一线医生在实际诊疗过程中进行探索和尝试，力求为mCRC患者争取更多生存时间。

在此背景下，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”活动。活动过程中涌现出诸多复杂或具代表性的mCRC病例，多位专家共同点评及探讨疾病实际诊疗过程中的问题，对于案例的成功之处进行回顾分析，不足之处加以指正。在大量的临床实际案例中取精用宏，共同探索更优的诊疗方案，促进mCRC的规范化诊疗。本期病例分享来自浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科的张彦医生，为我们带来一例“‘爱’回路转，‘呋’摇直上”的mCRC多线治疗获得54月超长OS的精彩案例。

病例回顾

▎基本情况

  • 男性患者，57岁；

  • 现病史：2018年3月8日患者出现“腹痛伴排便次数减少半月，偶有大便带血”，入院治疗；

  • 既往史、个人史、家族史无特殊；

  • 查体：腹软，左下腹轻压痛，无反跳痛，未触及腹部包块，移动性浊音阴性，肠鸣音正常；

  • 实验室检查提示：CEA：9.7ng/mL；Hb117g/L；

  • 肛门指检：进指6cm，未触及肿块，指套无染血；

  • 肠镜检查提示：进镜距肛门25cm，见乙状结肠有一不规则菜花样肿物隆起，表面糜烂，质脆，边界清，管腔狭窄，镜身不能通过。完善病理检查提示：中分化腺癌；

  • CT提示：胸部CT提示右下肺结节，考虑转移可能；腹部CT提示腹膜后、髂血管旁多发淋巴结肿大；

图1 2018年3月9日及10日，胸部及腹部CT影像

▎诊疗经过

  • 患者入院后完善术前相关检查，排除手术禁忌，于2018年3月14日行腔镜下原发灶切除术；

  • 术后病理提示：乙状结肠中分化腺癌，部分为乳头状腺癌，大小为3.5cm*2.5cm，浸润至浆膜下层，脉管侵犯阳性，未见神经侵犯，肠周淋巴结4/9阳性，癌结节7枚；

  • 免疫组化提示：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+）；

  • 其余病理提示（肝脏肿瘤）：转移性结肠癌，腺鳞癌。肿瘤浸润至胆囊粘膜层。肝断面组织未见癌，胆囊断端组织未见癌；

  • 基因检测提示：KRAS G13D突变，NRAS野生型，HER2（-），BRAF野生型，MSS；

▎疾病诊断

乙状结肠中分化腺癌伴髂血管旁、腹膜后淋巴结、右下肺转移（pT3N2M1b，IV期），MSS；

▎一线治疗（2018年4月15日——2018年12月5日）

治疗方案：贝伐珠单抗+ FOLFIRI化疗（伊立替康+氟尿嘧啶）12周期；

疗效评估：12周期化疗过程中影像学提示肺部病灶持续缩小；髂血管旁和腹膜后淋巴结持续缩小；

不良反应：患者骨髓毒性——IV度中性粒细胞缺乏伴发热；消化道毒性——延迟性腹泻；

图2 肺部CT影像

图3 腹部CT影像

患者在治疗期间出现IV度骨髓抑制，完善相关检查提示：UGT1A16，28位点杂合突变，后续将伊立替康减量。治疗12周期后，疗效评估患者疾病缓解（PR），建议患者继续维持治疗。由于患者治疗过程中不良反应严重，患者拒绝维持治疗，定期随访。2019年1月至2020年9月的随访过程中，患者出现肺部新发结节，考虑转移可能，4周后增大，2019年11月行肺部立体定向放射治疗（SBRT）后结节缩小。髂血管旁和腹膜后淋巴结维持稳定。在后续随访过程中，患者出现肺部多发结节，同时肿瘤侵袭左侧输尿管，伴轻度肾盂积水。评估患者疾病进展（PD）；

图4 一线治疗后肺部CT随访影像

图5 2020年8月29日肺部CT图

图6 2020年9月1日腹部CT影像

▎二线治疗（2020年9月3日-2021年2月3日）

治疗方案：贝伐珠单抗+XELOX化疗（奥沙利铂+卡培他滨）6周期；

疗效评估：2周期、4周期治疗后肺部、髂血管旁和腹膜后淋巴结病灶稳定，6周期后肺部病灶明显增大，伴新发结节；髂血管旁和腹膜后淋巴结增大，左侧输尿管积水明显增多。提示治疗后PD；

不良反应：神经毒性：CTCAE分级-I级；

图7 二线治疗中肺部CT影像

图8 二线治疗中腹部CT影像

2021年3月1日，患者实验室检查提示肌酐指标为157umol/L；2021年3月5日双J管植入失败后行左肾造瘘术；2021年3月8日患者肌酐指标恢复正常；

▎三线治疗（2021年3月10日——2021年6月1日）

治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗4周期；

疗效评估：2周期后肺部轻微增大，髂血管旁和腹膜后淋巴结病灶保持稳定，提示疾病稳定（SD）。4周期后肺部病灶明显增大，伴肺部新发结节，髂血管旁和腹膜后淋巴结不同程度增大。提示治疗后PD；

图9 三线治疗中肺部CT影像

图10 三线治疗中腹部CT影像

▎四线治疗（2021年7月1日——2022年8月21日）

治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗+卡培他滨16周期；

疗效评估：2周期后肺部大部分明显缩小，部分病灶消失，髂血管旁和腹膜后淋巴结病灶不同程度缩小；14周期后肺部大部分病灶基本消失，髂血管旁和腹膜后淋巴结稳定。提示治疗后PR；

不良反应：高血压：CTCAE分级-I级；蛋白尿：CTCAE分级-I级；

图11 四线治疗中肺部CT影像

图12 四线治疗中腹部CT影像

专家点评

指导老师：浙江大学医学院附属第二医院 陈佳琦教授

点评专家：重庆医科大学附属第二医院 王亚旭教授、重庆市中医院 辇伟奇教授

对于患者的整体治疗，陈佳琦教授表示初始治疗中考虑原发灶症状，行原发灶切除术，完善基因检测后提示KRAS G13D突变，MSS型。一线治疗中采用贝伐珠单抗+ FOLFIRI化疗方案，患者获得PR。考虑到瘤负荷较小，同时患者拒绝继续行化疗，采取了暂缓治疗及观察等待方式，随访过程中发现患者PD，行肺部SBRT治疗后出现新发结节。二线治疗及三线治疗的疗效不佳，为患者带来9个月的无进展生存期（PFS）。王亚旭教授表示，在四线治疗的中大胆创新的尝试，基于呋喹替尼+信迪利单抗的治疗基础上，加用了小剂量卡培他滨，给患者带来14个月的PFS。其大胆创新的尝试带来了优异疗效，但后期能否复制，还需要更多的循证医学证据及更为深入的研究探索。辇伟奇教授表示对于四线治疗，呋喹替尼作为抗血管生成的靶向药物，联合卡培他滨一定程度上在CRC的治疗中具有协同作用，可提高治疗效果[3]。从患者发病截至病例统计时间，患者已获得了54个月的总生存期（OS），后续也期待呋喹替尼+信迪利单抗联合化疗为患者带来更持久的生存获益。

病例精要

该乙状结肠多发转移的病例病程时间较长，在前期一线规范治疗的基础上给患者带来了较长的生存获益，但二、三线标准治疗不能使患者疾病得到有效控制。四线治疗中呋喹替尼+信迪利单抗联合卡培他滨的治疗方案，虽然目前没有临床研究和真实世界个案对实际疗效进行相关报道，但该患者在该治疗方案中明显获益，后续能否借鉴需要进行更多的探索。总之，对于mCRC的治疗，在遵循指南的治疗原则上给予患者规范化、全程化的诊疗管理是为患者带来生存获益的基础。

图13 患者诊疗进程示意图

参考文献：

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2].周家铭,邬小凤,吴远辉,等. 结直肠癌死亡患者的肿瘤转移部位、发生率及预后[J]. 中山大学学报（医学科学版）,2022,43(2):289-296.

[3].戴科军,卢绪菁,周希法,等. 安罗替尼胶囊联合卡培他滨片治疗结直肠癌患者的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志,2022,38(7):631-634.

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