2012年7月9日，美国发布了《美国食品药品管理局安全和创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA），其中第902条提出了一项新药“突破性疗法认定”(breakthrough therapy designation, BTD)，旨在加快特定种类创新药物的审评审批速度。

2020年7月1日，新修订的《药品注册管理办法》在我国正式实施，在该注册管理办法第四章即“药品加快上市注册程序”这一章节里，明确了突破性疗法的纳入范围：药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。2020年7月8日，国家药监局配套发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件的公告，在该工作程序里，对突破性治疗药物工作程序的适用范围和适用条件、申请、公告详情、审核认定、公示纳入、终止程序等关键内容明确了程序和要求。

FDA和CDE对于BTD的数据公开方有些差异：FDA每年会统计发布BTD的审评结果，并在官网发布信息，但是中国CDE对于提交BTD申请的数据不公开，只对于获得BTD资格的品种进行公示。本文对FDA和CDE针对BTD的法规做一简要比较，并对近年来批准的BTD进行回顾、汇总、和简要分析。

FDA与CDE的突破性疗法的法规比较

FDA和CDE在突破性疗法的认定程序上有一定的相似性，例如适用范围、申请程序流程等；但有些细节方面又略有不同，比如审核时间，公布数据时间和形式等。现将FDA与CDE的突破性疗法从适用范围、提出时间以及申请程序进行比较，详见下表：

FDA过去十年BTD的审评汇总

目前美国BTD是由FDA的药品评价和研究中心（以下简称CDER ）与生物制品评价和研究中心（以下简称CBER）这两大机构评定。根据FDA官网公布的名单，从2012年开始截止到2022年6月30日，FDA共收到1070项CDER申请，186项CBER申请（包含仍在等待结果的药物临床试验）。

▌CDER和CBER申请数据

截止到2022年6月30日，CDER申请被批准的有434项，拒绝的496项，撤销有137项。CDER平均每年接收BTD申请约100件，批准约40件，批准率约为40%，详见下图：

截止到2022年6月30日，CBER申请中有60项通过FDA的批准，114项被拒绝，7项药物临床试验已撤销。CBER平均每年接收申请20件左右，批准约为5件，批准率约为30%，详见下图：

▌药物类型占比

截止到2022年6月30日，对FDA官方公布的名单数据（CDER和CBER）中纳入BTD的药物按照不同药物类型进行分析，FDA纳入突破性治疗药物的品种同样为化学药和生物制品，化学药占比为53.2%（133/250），生物制品占比46.8%(117/250)。

▌适应症分布

从药品相应的适应症上看，实体瘤以及血液肿瘤同样是FDA申请比较多的适应症。实体瘤适应症共91个，占比36.4%（91/250）；血液肿瘤适应症共46个，占比18.4%（46/250）。另外相比于CDE申报的BTD药物来说，FDA中突破性疗法的适应症范围更广，涵盖了治疗遗传性疾病药物品种以及治疗寄生虫病药物等。

CDE纳入突破性疗法的药品汇总

自2020年突破性治疗的法规发布截至2022年9月26日，CDE网站最新信息显示，共有122个品规（91个品种，99个适应症）被纳入突破性治疗。对官方公布的数据，从以下几个维度进行分析。

▌药物类型占比

按照不同药物类型进行分析，CDE纳入突破性治疗药物的品种为化学药和生物制品，化学药占比较高为55.6%（55/99），生物制品占比44.4%(44/99)，无中药品种纳入BTD，详见下图：

▌注册分类情况

从CDE纳入突破性治疗药物品种的注册分类角度分析，其中CDE公布的BTD的品种，共11个适应症（10个品种）是（11/99,11.1%）细胞基因治疗，从注册分类的角度可以看出：1类化学新药占比最高为48.5%（48/99）；1类生物制品次之，占比为38.4%（38/99）；2类化学药物占比为7.1%（7/99）；2类生物制品占比5.1%（5/99）。纳入BTD的唯一一款3类生物制品为IBI310（治疗用生物制品3.3类），纳入适应症为联用信迪利单抗（治疗用生物制品2.2类）治疗用于经一线及以上含铂化疗失败或不能耐受的晚期宫颈癌）。

▌适应症领域分布

从CDE纳入突破性治疗药品相应的适应症角度分析，申请突破性疗法的适应症中，肿瘤适应症超过半数，共有62个，占比62.6%；其中实体瘤适应症共41个，占比为41.4%（41/99）；血液肿瘤适应症共21个，占比为21.2%。

将纳入BTD的实体瘤适应症进行细分，位于前三位的瘤种分别为非小细胞肺癌39.0%（16/41）,宫颈癌14.6%（6/41）以及乳腺癌12.2%（5/41），详见下图:

将血液肿瘤药物进行适应症细分，其中淋巴瘤适应症占比最高为61.9%（13/21），多发性骨髓瘤占比为23.8%(5/21)，白血病占比为14.3%(3/21) ，详见下图:

▌审批时长

从CDE官网公布的品种可以看出，BTD的平均审批时长约为44个工作日（申请日期到公示截至日期），其中审评耗时最短的品种为用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的羟尼酮胶囊（12个工作日），审评耗时最长的品种为用于中重度特应性皮炎的CM310重组人源化单克隆抗体注射液（111个工作日）。

▌药物自主研发情况

从CDE纳入突破性治疗药品相应的自主研发角度分析，其中国内自主研发药品已达到50%（49/99），其次为国外企业研发，占比28%（28/99），国内企业引进（License in）占比为22%（22/99），详见下图：

同时申请CDE与FDA的突破性治疗药物情况

根据CDE以及FDA官网公示的名单进行统计，截止至2022年9月26日，中美同时申请BTD的品种共有13个（以CDE和FDA公开的信息为准）。其中治疗生物制品为6个，化学药为7个，但是有的品种在美国和中国申请BTD的适应症有所不同，例如Yescarta(阿基仑赛)、Breyanzi 及百济的泽布替尼。

通过对比这些药品在FDA以及CDE申请BTD的时间，发现通常申请FDA的BTD时间要早于申请CDE的BTD的时间。

此外，血液肿瘤药物在中美申请BTD的适应症也存在差异。主要是因为时间差异造成后期同适应症中同类药物已有上市产品或上市前研发中竞品较多，不再符合突破性疗法的要求，转而进军新适应症寻找突破，使获得BTD认定的可能性更高。例如Yescarta在2015年获得FDA突破性治疗认定时，全球范围内尚无治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤相关的CAR-T产品上市。2021年8月,CDE刚刚批准阿基仑赛注射液用于“既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者”，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液同适应症也将马上在中国获批上市。此种情形下，阿基仑赛注射液在扩大适应症需求下选择尚无有效治疗的复发难治性惰性非霍奇金淋巴瘤作为申请BTD的适应症就不难理解了。

此外，Breyanzi 申请CDE的BTD时，全球范围内已上市了多款用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的CD19 CAR-T产品，该疾病领域治疗经验已非常成熟，国内也已有2款获批用于治疗大B细胞淋巴瘤的CD19 CAR-T产品。Brukinsa （泽布替尼）最先获批用于治疗经过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，而基于在后者中优异的治疗效果，延伸至新诊断的CLL/SLL并申请BTD资格。

中美同时获得BTD公示的品种详见下表，以CDE和FDA官网发布数据为准。

由于FDA公布的BTD的名单是在获得上市许可申请后，但是中国的BTD是在获得BTD申请资格后即公布，所以两个国家的名单是不完全同步的，即FDA的公布的BTD名单会比CDE滞后一些，同时我们也调研到一部分品种，拿到中美BTD，在中国的CDE网站可以查到，但是FDA官网没有公布，通过相关网站新闻稿或者其他途径获得相关信息，例如注射用ZW25、荣昌生物的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂。

未来展望

随着审评审批制度改革的深化，越来越多的创新药正在进行境内外同步研发申报，多个突破性治疗药物已同时取得中国及国外的突破性资格。

从上述的数据也可以看到，随着中国国际化步伐的加快，中国突破性疗法已有50%的BTD适应症是自主研发的，拿到监管的政策红利以及相应的指导的同时，加快产品上市的步伐。

从适应症的领域可以看出，实体瘤以及血液肿瘤同样都是CDE以及FDA关注的申请突破性治疗的焦点，监管和企业一起聚焦解决最迫切的临床需求，将有限的审评和临床资源向具有明显临床优势的产品倾斜，体现了以患者为中心，以临床价值为导向的理念。但是根据各国本土发病的疾病种类不同，CDE和FDA覆盖的适应症范围又有所不同，CDE致力于为中国患者提供更多符合中国国情的具有临床价值的“好药”。

纵观CDE及FDA的BTD法规及发展路线，可以发现该项加速程序的认定不是一成不变的，监管部门随时保持着对该药的动态评估，若是没有达到认定标准，即会被撤销认定。

近年来，随着科学技术的进步和我国科研投入的增加，细胞和基因治疗产品等创新性生物疗法基础研究和临床应用不断快速发展。根据上述数据统计，国内已有10个细胞基因治疗品种纳入BTD，并且数量在逐年增加，享受突破性疗法的政策红利，设置“突破性治疗药物”的目的则是鼓励真正的创新。我们也期待有更多具有临床价值的药物能加快上市，早日惠及我国患者。

参考资料：

[1]FDA. Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA)［EB/OL］．Silver Spring:FDA

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[2]国家市场监督管理总局. 药品注册管理办法［EB /OL］. 北京：国家市场监督管理总局.2020-03-30

[3]国家药品监督管理局. 突破性治疗药物审评工作程序（试行）［EB /OL］.北 京: 国 家 药 品 监 督 管 理 局. 2020-07-07

[4] FDA. Expedited Programs for Serious Conditions––Drugs and Biologics [EB /OL] .Silver Spring: FDA.2014-05-30

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents /expedited-programs-serious-conditions-drugs-and-biologics

[5] FDA. Expedited programs for regenerative medicine therapies for serious conditions [EB /OL] .Silver Spring: FDA.2019-02-19

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents /expedited-programs-regenerative-medicine-therapies-serious-conditions

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