前不久，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头开展的一项CAR-T疗法用于Claudin18.2阳性消化道肿瘤的结果在NATURE MEDICINE杂志重磅发表。这项研究不仅是迄今为止最大样本的实体瘤CAR-T临床研究，也是目前CAR-T治疗实体瘤疗效最好的报道。对此，山西i Hope学院特邀中国医学科学院肿瘤医院山西医院山西省肿瘤医院王育生教授团队解读了该研究。详情如下：

研究详情

背景

晚期消化道肿瘤的治疗以化疗、分子靶向治疗等药物治疗为主，但面临化疗疗效有限、分子靶向药物适用人群少，总体治疗效果已达瓶颈的问题。 近年来以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在食管癌、胃癌等治疗中获得巨大成功，改善了晚期消化道肿瘤的预后。 与此同时，CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）疗法在血液系统恶性肿瘤治疗也取得令人瞩目的成功，其在实体肿瘤的应用也备受关注。 2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在国际权威肿瘤杂志Nature Medicine在线发表题为《 Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results 》的文章，报告了靶向 CLDN18.2 CAR-T 细胞（CT041）在 CLDN18.2 阳性消化系统肿瘤患者中正在进行的、非盲、单臂、I 期临床试验（NCT03874897）的中期分析结果，包括 CT041 输注后的安全性、CT041 疗效、药代动力学和免疫原性。

方法

该研究于 2019年3月26日到2021年4月8 日进行，入组的受试者年龄25~74岁（中位53岁），免疫组织化学证实的肿瘤组织表达 CLDN18.2阳性（表达强度≥2+，阳性肿瘤细胞率≥40%）、ECOG评分为 0或1且接受过至少一种标准治疗的晚期消化系统癌症成人患者。 本次共有37 例患者纳入中期分析，其中28例患者为胃或胃食管结合部肿瘤，5例胰腺癌患者，4例为其他类型消化系统肿瘤。 这些患者接受CT041输注，并在第一次输注后完成了至少12周的安全性、有效性和药代动力学评估。

研究包括剂量递增/递减阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增/递减阶段，患者接受 CT041 细胞输注的剂量分别为：2.5×10 8 （28例）、3.75×10 8 （6例）或 5.0×10 8 （3例）。最终推荐2.5×10 8 CT041 细胞剂量用于剂量扩展阶段。

研究主要终点是CT041的安全性和耐受性，次要终点是疗效和药代动力学。

图1 研究流程图

结果

在安全性方面，在第一次输注CT041后28天评估该治疗的安全性和耐受性。在首次输注后的28天内，未观察到预定义的剂量限制毒性（DLT）。但1例患者(Pt02)在5.0×10 8 剂量水平下，第二次输注后肿瘤迅速消退，发生4级消化道出血。最常见的3级及以上的AEs是血液学毒性，其中白细胞减少症发生率为83.8%(31/37)、嗜中性粒细胞减少症67.6%(25/37)、贫血40.5%(15/37)和血小板减少16.2%(6/37)。血液学毒性均发生在首次输注后28天内，中位恢复时间为 4-9天。消化系统反应方面，4例患者（10.8%）报告了可逆性3/4级消化道毒性，包括上述4级消化道出血和3例腹痛、梗阻性胰腺炎和胃粘膜损伤，均给予对症治疗后好转。1例患者在第二次输注时出现过敏性休克，给予肾上腺激素及糖皮质激素治疗后30分钟内恢复，需要说明的是该患者既往有对抗PD-1抗体、铂类等多种药物过敏史。

37例患者中有35例(94.6%)出现1级或2级细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)。第一周期治疗中，CRS发病中位数为输注后2天，一般持续中位数为6天。CRS发生率和严重程度没有明显的剂量-反应关系，癌症类型与CRS发生率和严重程度也没有明显的关系。研究中发现，2级CRS患者的铁蛋白中值峰值高于1级CRS患者(P = 0.0269)，提示铁蛋白峰值可作为CRS分级的临床指标。对于CRS的治疗，27例患者接受托珠单抗，4例经糖皮质激素治疗均缓解，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合症（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS)或治疗相关死亡。

在疗效方面，37例患者中有36例有可测量的靶病变，其中30例（83.3%）患者出现肿瘤消退，总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到 48.6% (95% CI, 31.9, 65.6) 和 73.0% (95% CI, 55.9, 86.2) ，中位无进展生存期（mPFS）为 3.7 个月 (95% CI, 2.6, 5.4)，6 个月时的总生存期（OS）率为 80.1%(95% CI, 62.5, 90.0)。其中，胃癌患者的 ORR 和 DCR 分别达到 57.1% (95% CI, 37.2, 75.5)和 75.0% (95% CI, 55.1, 89.3)，mPFS 为 4.2 个月 (95% CI, 3.7, 9.2)，6 个月总生存率为 81.2% (95% CI, 60.3, 91.8)。在对CT041有反应的16例胃癌患者中，14例患者在第一次注射CT041后第4周获得PR，1例患者在第8周有反应，1例患者在第二次输注后有反应。亚组分析中，在Lauren肠型患者的ORR可高达70%，CLDN18.2高表达（免疫组化2+或3+）的患者的ORR为63%。

不同的T细胞亚群与临床疗效之间的相关性是本研究一个探索性的终点。研究在评估了28例胃癌患者输注CT041后的疗效，发现CD45RA−/CCR7+细胞比例较低的患者更有可能获得更长的PFS(P=0.0058)，但任何一个T细胞亚群与OS之间均无统计学意义的相关性。

图2 疗效结果

结论

本研究初步表明，CT041在cldn18.2阳性消化系统肿瘤特别是胃癌患者中具有良好的安全性和疗效。

i Hope时间

i Hope医学创始人

秦海峰 教授

点评专家团队

王育生 教授

  • 中国医学科学院肿瘤医院山西医院山西省肿瘤医院

  • 消化一科 科主任 主任医师

  • 肿瘤学博士 硕士生导师

  • 山西省肿瘤医院伦理委员会 副主任委员

  • 山西省胃癌诊疗中心 副主任

  • 国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会 委员

  • 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员

  • 中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会 委员

  • CSCO胰腺癌专委会 委员

  • CSCO胃肠间质瘤专委会 委员

  • 北京癌症防治学会食管癌专委会 常委

  • 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会 常委

  • 山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会 主任委员

  • 山西医师协会肝病医师分会肝癌学组 组长

  • 山西省医师协会肝病医师分会青委会 副主任委员

  • 山西省抗癌协会肝癌委员会青委会 副主任委员

  • 山西省抗癌协会大肠癌专业委员会青委会 副主任委员

  • 山西省医学会肿瘤学专业委员会 常委兼秘书长

张宁刚 教授

  • 山西省肿瘤医院消化一科 副主任医师，医学博士

  • 中华医学会肿瘤分会青年委员会委员

  • 北京肿瘤防治学会食管癌专业委员会青年委员会常务委员

  • 山西省胃肠外科医师分会MDT专委会副主任委员

  • 山西省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会常委

  • 山西省抗癌协会老年肿瘤专业青年委员会委员

  • 山西省医师协会肝病医师分会第四届委员会委员

  • 山西省抗癌协会大肠癌专业委员会委员

  • 山西省医学会第六届消化病专委会青年委员会委员山西省胃肠胰神经内分泌肿瘤专业委员会委员

王育生教授：我国是胃癌大国，且进展期胃癌占比高，预后较差。既往化疗药物疗效已达瓶颈，靶向药物如曲妥珠单抗适用人群有限，晚期胃癌亟待新的治疗药物和方式。CHECKMATE-649、ORIENT-16等国内外临床研究证实抗PD-1抗体治疗晚期胃癌有效，翻开了免疫相关药物治疗胃癌的崭新篇章。另外，以 CAR-T 疗法为代表的细胞免疫疗法在血液系统肿瘤治疗中取得非常好的疗效，与一般化疗及单抗类靶向药物相比，CAR-T疗法能够单独应用，而且疗效持久，回输一次就可以长期在体内起到杀伤肿瘤的效果。然而由于实体瘤中CAR-T 浸润困难以及免疫抑制性的微环境，CAR-T 在实体瘤中的研究进展缓慢。

CLDN18.2是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，多项研究表明，CLDN18.2 可在胃癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、胆管癌等肿瘤中异位激活，CLDN18.2 表达的人群在胃癌中占比更高（42%-86%）。作为实体瘤中为数不多的理想靶点之一，CAR-CLDN18.2 CAR-T 治疗备受瞩目。本次北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的CAR-CLDN18.2CAR-T（CT041）疗法在晚期消化道肿瘤特别是胃癌显示了良好的疗效和出色的耐受性，这也是我国自主研发，世界上首款获得临床试验许可的针对CLDN18.2靶向的CAR-T细胞疗法，让CAR-T疗法在实体瘤的应用迎来了曙光！

本项Ⅰ期研究主要探索了 CT041 的安全性和耐受性，从结果看，CT041在消化系统CLDN18.2阳性患者中耐受性良好，未报告剂量限制性毒性（第一次输注后28天内）、治疗相关死亡或导致研究退出的AEs。所有患者都出现了预期的短暂性血液学毒性。CLDN18.2在胃粘膜上皮表达，但也未观察到不可逆的胃肠道损伤。CAR-T疗法在血液系统肿瘤观察到广受关注的严重细胞因子释放综合征（CRS），以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在本研究中并未发现，只观察到1/2级细胞因子释放综合征（CRS）。相信本研究良好的安全性可为研究者开展后续Ⅱ/Ⅲ期研究及CAR-T在实体肿瘤的应用带来了极大的信心。

本研究的次要终点 CT041（Claudin18.2 CAR-T）的有效性同样达到了预期。以入组占多数的胃癌为例，CT041 的ORR接近60%，DCR率为75%，6个月总生存率为 81.2%，相对于传统治疗也有明显的提升。本研究纳入的患者均是既往治疗失败的后线胃癌患者，25例(89.3%)接受过至少两种治疗线或至少氟嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联治疗，12例(42.9%)接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗。在之前的临床报道中，纳武利尤单抗 (ATTRACTION 2研究)、帕博利珠单抗 (KEYNOTE-059研究，队列1)、TAS 102(TAGS研究)和阿帕替尼用于三线胃癌，其ORR分别为11.2%、13.3%、4%和1.7%，mPFS在1.6-2.6月之间，而OS不超过6个月。而从入组患者的特征来看，本研究中胃癌患者的病理类型为印戒细胞癌者占42.9%，Lauren分型弥漫/混合型者占57.1%，且67.9%的患者伴有腹膜转移，均为既往难治性、预后差的胃癌患者。另外，值得关注的是，本研究纳入的12例既往曾接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中有50%（6例）对CT041有反应，而对于PD-L1表达阴性的患者，CT041治疗后ORR接近70%。表明CT041的疗效与肿瘤PD-L1的表达无关，且疗效也不受既往抗PD-1/PD-L1抗体治疗失败的影响。

沈琳教授团队开展的这项研究不仅是迄今为止最大样本的实体瘤CAR-T临床研究，也是目前CAR-T治疗实体瘤疗效最好的报道，显示出CT041在Claudin18.2阳性消化道肿瘤良好的安全性和有效性。此项研究为消化道肿瘤的治疗指引了一个新的方向。我们也期待后续Ⅱ/Ⅲ期临床研究的结果，期待CAR-T疗法在实体瘤治疗中绽放异彩，给更多的患者带来希望。

参考文献

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2. Neelapu SS, Locke FL, Go WY. CAR T-Cell Therapy in Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018 Mar 15;378(11):1065.

3. Moentenich V, Gebauer F, Comut E, Tuchscherer A, Bruns C, Schroeder W, Buettner R, A.lakusH, Loeser H, Zander T, Quaas A. Claudin 18.2 expression in esophageal adenocarcinoma and its potential impact on future treatment strategies. Oncol Lett. 2020 Jun;19(6):3665-3670. doi: 10.3892/ol.2020.11520. Epub 2020 Apr 7. PMID: 32391091; PMCID: PMC7204493.

4. NCCN Guidelines for Gastric Cancer. Version 2. National Comprehensive Cancer Network. https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (2022).

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