在13%的非小细胞肺癌患者中发现了KRAS密码子12的突变。研究针对KRASG12C突变的靶向疗法具有挑战性，因为细胞质中GTP含量丰富，GTP水解速度快，很难设计小分子达到KRAS抑制的足够浓度。基于临床前和临床试验的良好结果，新型KRASG12C抑制剂索拓拉西布amg510于2021年5月获得FDA批准，用于治疗KRASG12C突变非小细胞肺癌。
虽然有条件批准索拓拉西布对KRASG12C突变患者来说是一个重大突破，但索拓拉西布的耐药突变越来越普遍。在这里，我们进一步详细探讨了索拓拉西布耐药机制，以及克服这些耐药的策略。
索拓拉西布amg510耐药机制
根据临床前和临床试验结果，索拓拉西布被FDA有条件批准为KRASG12C突变NSCLC成人患者的首个KRASG12C抑制剂，该患者至少有过一次系统治疗史。不幸的是，索拓拉西布耐药的发展已变得越来越普遍，可发生在上游位点(EGFR, HER2, FGFR)和下游位点(MAPK/MEK通路)。耐药机制也可能通过旁路机制发生，如MET扩增，NF1和PTEN中功能突变的丢失，以及涉及ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的致癌融合。尽管临床尝试靶向这些下游位点如MAPK，但治疗效果有限，这可能是由于RAS依赖性通路的交替激活。
一些显著的耐药突变包括r68、H85和Y96。特别是Y96D突变，破坏了Y96和索拓拉西布羧基之间的氢键，影响了开关口袋。研究人员在细胞系中表达了KRASG12C和KRASG12C /Y96D双突变蛋白，证明了这一点。表达KRASG12C/Y96D的细胞对AMG 510具有抗性，IC50超过100倍。表达Y96D突变的细胞中存在较高的基础活化和GTP结合KRAS活性比例
一项研究将142个通过逆转录病毒转导KRASG12C的Ba/F3细胞暴露于索拓拉西布或adagrasib(一种类似的新型KRASG12C抑制剂)，并寻找二次耐药突变124个克隆中发现了12个继发性突变。发现Y96D和Y96S突变对这两种抑制剂都有耐药性。SOS1抑制剂BI-3406和曲美替尼的加入能够提供对抗这些耐药性的活性。在这项研究中，突变G13D、R68M、A59S和A59T被证明对索拓拉西布具有高度耐药性。为了克服这些耐药突变，人们建议采用联合治疗方法。
索拓拉西布amg510耐药处理办法
联合治疗可能是克服耐药机制的一种途径。通过靶向KRAS通路中的其他位点，联合治疗可能优于单一治疗。例如，使用含SH2蛋白酪氨酸磷酸酶-2 (SHP2)抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1)抑制剂或检查点抑制剂与索拓拉西布一起使用可能克服耐药性机制。SHP2抑制剂增加RAS信号，这可能克服耐药性，因为GTPase活性依赖于RAS下游的七子(SOS)1/2活性。Fedele和同事在体外胰导管腺癌(PDAC)和NSCLC模型中证实了这一点，SHP2抑制剂和G12C抑制剂联合使用可协同延长生存率，且无毒性作用。抑制其他靶点包括MET, SRC, GFGR, PI3K和G12C也改善了突变细胞系的生长抑制，基于索拓拉西布的临床前研究表明，免疫系统必须完好无损才能获得索拓拉西布的疗效，与PD-1抗体等免疫检查点治疗联合治疗也可能比单独单一治疗提高疗效。
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