非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，简称NAFLD）是现今最为常见的肝脏疾病之一，影响了全球数十亿计人的健康。平均下来，非酒精性脂肪肝病发病率占到全体人群的25.24%，而根据人种、宗教信仰、生活方式以及诊疗标准的不同，不同地域波动范围在6.3%到33%之间【1】。即使是对于儿童群体来说，脂肪肝发病率也由13%逐年上升至17%。值得注意的是，其中9.8岁以下的儿童并不会出现内脏脂肪组织（visceral adipose tissue ）增长的情况，这说明遗传因素很可能是其主要诱因。因为罹患儿童脂肪肝可以增加非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，简称NASH）、肝脏疾病以及恶性肿瘤的风险【2】，因此寻找早期预测和诊疗非酒精性脂肪肝病可谓是刻不容缓。对于成年人来说，非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎的发病规律仍不算有迹可循，并不是所有的肥胖成人都会罹患脂肪肝，而大部分脂肪肝患者也并不会发展为慢性肝病。因此，学界亟需了解哪部分人群易感肝病，这对之后的预防和诊疗策略制定具有不可估量的作用【3】。
虽然学界对多种疾病的遗传基础已经有了一定了解【4】，但是这也只能解释一部分疾病的病因【5】。基因多效性以及代谢因素的加入，使得问题更加复杂。非酒精性脂肪肝炎的主要并存疾病是二型糖尿病，这是一类高度流行并且增长迅速的代谢类疾病。在美国，根据年龄段的不同，非酒精性脂肪肝炎和二型糖尿病的共病情况范围在32%到90%之间【6】。因为这两类疾病往往在同一位病人身上出现，所以所识别出的基因突变是否针对单一疾病仍不清楚。
GCKR（glucokinase regulatory protein）rs1260326:C>T 单碱基突变（single nucleotide polymorphism，简称SNP）就是之前所识别出的突变之一。GCKR表达于绝大部分肝细胞【7】，并参与葡萄糖代谢和脂肪生成【8】。SNP rs1260326与非酒精性脂肪肝炎相关这一情况已被广为认同，近期也有来自欧洲和日本的样本指出其与二型糖尿病相关。因此，了解类似SNP rs1260326突变的基因多效性极为必要。
2022年10月13日，来自美国Cincinnati Children’s Hospital Medical Center的Takanori Takebe研究组在cell上发表题为En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH的文章，就上述问题进行技术革新和细节探讨。
“人造器官”（In-a-dish organ），也就是类器官（organoid），是一种可以尽可能排除外在复杂因素并对基因型和表型进行研究的实验方法。近期，通过多能干细胞诱导分化而成的代谢相关细胞类型研究，确定了一组人类基因表达变异信息，其中就包括基因表达数量性状基因座（gene expression quantitative trait loci，简称eQTL）。基于人造器官的研究方法逐渐发展成熟，同样也可以引入健康和疾病状态下的解剖和生理学特征信息。例如人造肝器官就可以维持胆汁分泌数周之久。
作者之前建立了人造器官水平的脂肪肝和脂肪肝炎模型，其中包含必需的间质细胞谱系，比如星状细胞样和Kuffer细胞样细胞。基于此基础，作者建立了人类群体类器官平台（population organoid panel，简称PoP），用以研究脂肪肝基因型-表型相关性。并且，作者对来源于不同表型个体的脂肪肝样类器官，在胰岛素低敏条件下进行表型研究，确定了一组非酒精性脂肪肝的核心遗传因子，包括GCKR-rs1260326:C>T。非酒精性脂肪肝的临床数据分析说明这一等位基因突变只有在存在糖尿病这一并存疾病的情况下，才会加重病情；而在没有并存疾病情况下，还会保护病人免于肝纤维化。作者还通过转录组、代谢组以及药理学分析发现，GCKR-rs1260326:C>T可以导致严重的线粒体功能紊乱。这也是未来二型糖尿病-非酒精性脂肪肝炎患者的可能临床干预靶点之一。
综上所述，作者通过建立人造器官模型进行基因型-表型相关性研究，解锁了GCKR-rs1260326:C>T基因突变在不同病理条件下的相反功能。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.031
制版人：十一
参考文献
1. Rinella, M., and Charlton, M. (2016). The globalization of nonalcoholic fatty liver disease: Prevalence and impact on world health.Hepatology64, 19–22. https://doi.org/10.1002/hep.28524.
2. Paik, J.M., Kabbara, K., Eberly, K.E., Younossi, Y., Henry, L., and Younossi, Z.M. (2022). Global burden of NAFLD and chronic liver disease among adoles- cents and young adults.Hepatology75, 1204–1217. https://doi.org/10.1002/ hep.32228.
3. Tomita, K., Kohli, R., MacLaurin, B.L., Hirsova, P., Guo, Q., Sanchez, L.H.G., Gelbard, H.A., Blaxall, B.C., and Ibrahim, S.H. (2017). Mixed-lineage kinase 3 pharmacological inhibition attenuates murine nonalcoholic steatohepatitis.JCI Insight2, 94488. https://doi.org/10.1172/jci.insight.94488.
4. Hirschhorn, J.N., and Daly, M.J. (2005). Genome-wide association studies for common diseases and complex traits.Nat. Rev. Genet.6, 95–108. https://doi. org/10.1038/nrg1521.
5. Loomba, R., Schork, N., Chen, C.H., Bettencourt, R., Bhatt, A., Ang, B., Nguyen, P., Hernandez, C., Richards, L., Salotti, J., et al. (2015). Heritability of Hepatic Fibrosis and Steatosis Based on a Prospective Twin Study.Gastro- enterology149, 1784–1793. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.08.011.
6. Younossi, Z.M., Tampi, R.P., Racila, A., Qiu, Y., Burns, L., Younossi, I., and Nader, F. (2020). Economic and Clinical Burden of Nonalcoholic Steatohepa- titis in Patients With Type 2 Diabetes in the U.S.Diabetes Care43, 283–289. https://doi.org/10.2337/dc19-1113.
7. Chambers, J.C., Zhang, W., Sehmi, J., Li, X., Wass, M.N., Van der Harst, P., Holm, H., Sanna, S., Kavousi, M., Baumeister, S.E., et al. (2011). Genome- wide association study identifies loci influencing concentrations of liver en- zymes in plasma.Nat. Genet.43, 1131–1138. https://doi.org/10.1038/ng.970.
8. Anstee, Q.M., Darlay, R., Cockell, S., Meroni, M., Govaere, O., Tiniakos, D., Burt, A.D., Bedossa, P., Palmer, J., Liu, Y.L., et al. (2020). Genome-wide asso- ciation study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort.J. Hepatol.73, 505–515. https://doi.org/10.1016/j. jhep.2020.04.003.
转载须知
【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。
图片
热门跟贴