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如何用好这两个降尿蛋白常用药？

环孢素和他克莫司均为钙调磷酸酶抑制剂（CNI），分别通过与细胞质中的亲环素类和FK结合蛋白结合形成复合物，来抑制钙调磷酸酶，从而减少T细胞活化（主要作用于T辅助细胞）。

环孢素是由11个氨基酸组成的亲脂性环肽，而他克莫司是一种大环内酯类抗生素，对细胞介导免疫应答和体液免疫应答有相似的抑制作用。

给药方式

环孢素应在固定时间给药（间隔12小时），且给药时间和进餐时间的间隔应固定，以减少个体内的血药浓度变化。

他克莫司应在固定时间给药（间隔12小时），最好空腹服用。

口服剂量

改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐：

  • 环孢素：初始剂量为4-10mg/（kg·d），口服，分2次给予。

  • 他克莫司：常用剂量为0.1-0.2mg/（kg·d），口服，分2次给予。

多数临床医生会从较低剂量开始使用，并根据血药浓度做出调整。

药物监测

环孢素和他克莫司产生充分免疫抑制效果的水平（治疗剂量）和产生毒性的水平（中毒剂量）差距很小，通常监测环孢素、他克莫司使用12小时谷浓度（C0）。

环孢素或他克莫司的血药浓度都应在治疗开始2-3日后（给药4-6次后，他克莫司和环孢素即可达到稳态浓度）以及改变剂量后加以测定。

第1个月里应每周测定血药浓度1次或2次；然后每周测定1次，随后每月测定1次。一些病情稳定的低风险患者可每2-3个月测定1次血药浓度。但如果加用或停用会影响环孢素或他克莫司代谢的药物，则需增加谷浓度的监测频率。

目标浓度

环孢素和他克莫司的目标浓度因治疗的疾病而异。对于正采用CNI治疗的患者，建议在开始治疗后大约1周（7-10日）测量血清肌酐和电解质以及环孢素或他克莫司的全血谷浓度，以监测有无：急性肾毒性和高钾血症。

剂量调整

在临床实践中，剂量调整幅度不应太大，调整后还应监测血药浓度。

若环孢素血药浓度偏高，则可将每剂环孢素减少25-50mg。若环孢素血药浓度偏低，则可将每剂环孢素增加25-50mg。他克莫司的剂量调整幅度通常为每剂0.5-1mg。

若血药浓度高于治疗范围（如，环孢素：C0>400ng/ml，他克莫司：C0>20 ng/ml），可能需要暂停给药，直到血药浓度恢复至治疗范围。

药物代谢

环孢素和他克莫司主要由肝脏中细胞色素P450酶系的CYP3A酶代谢，均通过胆汁排泄。

葡萄柚中被称为呋喃香豆素的活性化合物是细胞色素P4503A4酶的强效抑制剂。葡萄柚或葡萄柚汁可增加环孢素或他克莫司的全身暴露，因此必须告知患者接受环孢素或他克莫司治疗时，应告知患者不能食用葡萄柚和葡萄柚汁。

副作用

环孢素和他克莫司的副作用大致相同。

  • 肾毒性：表现为血肌酐急性增加，多可在降低剂量后逆转。

  • 高血压：由肾血管收缩和钠潴留引起的高血压通常在治疗开始后的头几周里发生。若在环孢素治疗的过程中需要抗高血压治疗，则通常首选钙通道阻滞剂。

  • 神经毒性：常引起轻度震颤，在极少数情况下，出现严重头痛、视觉异常和癫痫发作。

  • 疼痛综合征：特征为下肢对称性疼痛，通常累及足、踝和膝的骨骼，MRI可能会显示骨髓水肿。停药和/或使用钙通道阻滞剂后，症状通常改善。

  • 代谢异常：葡萄糖耐受不良和糖尿病、高脂血症、高尿酸血症和痛风、高钾、低镁。

  • 感染：常会发生细菌、病毒（巨细胞病毒最为常见）和真菌感染。

  • 恶性肿瘤风险：皮肤鳞状细胞癌和良恶性淋巴细胞增生性疾病。

  • 其他副作用：厌食、恶心、呕吐、腹泻和腹部不适。环孢素治疗会引起牙龈增生和多毛症。

禁忌证

  • 并发恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）；

  • 未控制的高血压；

  • 未控制的感染；

  • 超敏反应。

临床应用举例

▎微小病变型肾病：CNI可作为糖皮质激素助减方案。

对于不能耐受、不愿接受大剂量糖皮质激素治疗或有禁忌证的患者，可以使用糖皮质激素助减方案。最常用的是小剂量糖皮质激素联合CNI（环孢素或他克莫司）或吗替麦考酚酯。

▎小剂量糖皮质激素+CNI方案

激素：泼尼松0.3mg/（kg·d），最大剂量30mg/d，但也不一定要在CNI的基础上加用糖皮质激素。获得完全缓解后，用4-6周将泼尼松减停。

▎CNI：选择环孢素或他克莫司均可

  • 环孢素的初始剂量为3-5mg/（kg·d）、分2次给予，以使全血药物谷浓度维持在150-200ng/ml。

  • 他克莫司的首选方案为0.05-0.1mg/（kg·d）、分2次给予，以使全血药物谷浓度维持在4-8ng/ml。

参考文献：

[1]Pharmacology of cyclosporine and tacrolimus.Uptodate,2022.

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本文首发： 医学界肾病频道

本文作者：陈舟医生

责任编辑：卡带

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