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精彩病例分享~

该病例为右肺腺癌伴双肺多发转移、脑膜转移、骨转移（IV期，cT1NxM1）患者，在明确基因突变类型为MET14号外显子跳跃突变之后，给予赛沃替尼口服靶向治疗。治疗1个月余，即观察到右肺上叶病灶减小、转移瘤大部分消失，疗效评价为部分缓解（PR）；治疗5月余，肺部病灶维持PR，且额部及大脑镰硬脑膜增厚较前缓解。截至2022年9月，患者已接受赛沃替尼治疗9月余，并且持续PR状态。该病例由大连医科大学附属第一医院高平教授提供，并邀请大连医科大学附属第一医院刘基巍教授点评。

病例简介

▎基本情况

  • 女性，62岁。

  • 主诉：2021年12月因“头痛2月余”就诊于本院。

  • 既往史：卵巢囊肿切除术史30余年；高血压病史20余年。

  • 个人史：无特殊。

  • 家族史：无恶性肿瘤家族史。

▎辅助检查：

PET-CT（2021年12月22日）：1. 右肺上叶后段FDG代谢增高结节，首先考虑肺癌；双肺多发小结节，部分FDG代谢增高；多发骨FDG代谢增高灶，均首先考虑转移；2. 双侧肾上腺FDG代谢增高，腹膜后FDG稍高代谢淋巴结，纵隔内多枚无FDG代谢增高淋巴结，均建议随诊；3. 双肩关节周围炎征象。

胸部增强CT（2021年12月27日）：1. 右肺上叶结节，径约1.5cm×1.3cm，考虑恶性可能；2. 双肺多发小结节，考虑转移瘤；双侧胸膜多发结节状增厚，部分椎体局部斑片密度增高影；3. 两肺门区未见异常，纵隔内多发稍大淋巴结；4. 支气管炎。

肿瘤标记物：胃泌素释放肽前体43.76 ng/L，CA125 140.10 U/ml，细胞角蛋白19片段7.99 ng/ml，癌胚抗原（CEA）0.97 ng/ml，神经元特异性烯醇化酶（NSE）17.43 ng/ml，鳞状细胞癌抗原（SCC）0.78 ng/ml。

2021年12月28日行CT引导下肺穿刺活检。病理诊断：（肺）穿刺组织见少许异型上皮细胞团浸润，考虑非小细胞低分化癌，结合免疫组化倾向腺癌。免疫组化：CK5/6（-）、Napsin-A（-）、P40（-）、P63（-）、TTF-1（+）。

头颅增强MRI（2021年12月30日）：1. 右侧小脑半球异常信号；2. 额骨增厚；双侧额颞部硬脑膜增厚，以上考虑转移灶不能除外；3. 脑白质脱髓鞘改变。

▎疾病诊断：

右肺腺癌伴双肺多发转移、脑膜转移、骨转移（IV期，cT1NxM1）。

病例提供专家

高平教授：MET14号外显子跳跃突变晚期肺癌，赛沃替尼治疗快速实现PR，PFS>9个月

MET14号外显子跳跃突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的独立致癌驱动因素，总体发生率为3%~4%[1]。MET14号外显子跳跃突变可发生于不同组织类型的NSCLC患者中，其中在腺癌中的发生率约为2%，在鳞癌中约为1%，在腺鳞癌中约为6%，在肺肉瘤样癌中约为8%~22%[2]。而存在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者往往预后较差，化疗、免疫治疗的效果并不理想。随着我国首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼的获批上市，为此类患者带来了全新的靶向治疗选择。

该病例为右肺腺癌伴双肺多发转移、脑膜转移、骨转移患者，在等待基因检测结果期间，接受了贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂治疗，以及伊班膦酸钠抑制骨破坏治疗。在明确MET14号外显子跳跃突变后，治疗方案调整为口服赛沃替尼靶向治疗。口服赛沃替尼1月余，复查胸部CT发现，右肺上叶病灶减小，转移瘤大部分消失，疗效评价PR，并且在之后多次复查中均维持PR。与此同时，在用药4月余时，复查头颅MRI发现，额部及大脑镰脑膜增厚较前缓解；用药9月余时，未显示右侧小脑半球异常信号灶，额部及大脑镰硬脑膜增厚较前范围缩小。而且，整个治疗期间，患者未发生明显的不良反应。

该病例的治疗过程表明，赛沃替尼MET靶向治疗可以使肺部病灶快速缩瘤，达到PR；而且，赛沃替尼还具有较强的入脑实力，可以有效穿透血脑屏障，缩小脑部病灶。即使是对于预后更差的脑膜转移，也具有较好的疗效。对于伴有脑膜转移的MET14号外显子跳跃突变肺癌患者而言，赛沃替尼是一种更加高效安全的治疗选择。

点评专家

刘基巍教授：快速起效且获益持久，赛沃替尼MET精准靶向治疗助力患者更大获益

肺癌作为我国最常见的恶性肿瘤，靶向治疗已经取得了长足发展，特别是MET等罕见靶点，临床上不再“无药可用”，为驱动基因突变的肺癌患者带来了长期生存的希望。

MET基因首次发现于1984年，2005年在NSCLC中发现了MET14号外显子跳跃突变，然而直到最近几年，MET抑制剂研发才迎来突破性的发展。2021年，赛沃替尼获批上市，成为国内首个且目前唯一获批的高选择性MET抑制剂，开启了中国MET元年。

赛沃替尼治疗我国MET14号外显子跳跃突变NSCLC的II期研究中，入组人群基线状况不佳，60%为经治，36%为肺肉瘤样癌（PSC），21%伴脑转移，但赛沃替尼仍展示出快速、良好且持久的肿瘤缓解[3]。数据显示，在总人群中，中位起效时间为1.4个月，客观缓解率（DCR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位总生存期（OS）为12.5个月，中位PFS为6.9个月[3,4]。而且，亚组分析显示，在不同线数治疗人群、PSC及非PSC人群、伴或不伴脑转移人群中，赛沃替尼治疗均可带来显著的获益[3,4]。

值得注意的是，在脑转移人群中，ORR为64.3%，DCR为100%，中位OS为17.7个月，中位PFS为7.0个月[3,4]。赛沃替尼不是P糖蛋白（P-gp）的底物，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度，这为赛沃替尼用于临床脑转移患者奠定了理论基础，而上述数据则进一步在临床研究中验证了赛沃替尼穿透血脑屏障的能力和生存获益。这些结果表明，对于MET14号外显子跳跃突变的肺癌脑转移患者，赛沃替尼有望在治疗肺部病灶的同时，精准、高效、安全地治疗脑转移灶，有效控制颅内病情进展。

上述病例为MET14号外显子跳跃突变的右肺腺癌伴双肺多发转移、脑膜转移、骨转移患者，经赛沃替尼精准靶向治疗，不仅肺部原发和转移病灶获得PR，而且额部及大脑镰脑膜增厚较前缓解，印证了真实世界病例中赛沃替尼对脑转移患者的疗效。

目前中国权威指南一致推荐MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC使用赛沃替尼作为一线/标准治疗方案。在临床实践中，临床医生应对晚期NSCLC患者常规检测MET14号外显子跳跃突变，并且在检出后尽早给予赛沃替尼治疗，从而给患者带来更大程度获益。

点评专家简介

刘基巍 教授

大连医科大学附属第一医院

肿瘤学教研室主任，肿瘤一科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-肿瘤心脏病学专业委员会主任委员

CSCO-小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO-黑色素瘤专业委员会副主任委员

国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会专家

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会委员

中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会委员

从事肿瘤临床医疗、教学和科研近三十年，曾于日本国北九州国立癌症中心、美国西北大学Rorbert H.Lurrie肿瘤中心学习深造。

病例提供专家简介

高平 教授

大连医科大学附属第一医院肿瘤科

主任医师，硕士研究生导师

辽宁省细胞生物学会肿瘤支持与姑息专委会副主委

辽宁省抗癌协会第一届老年肿瘤专委会常委

中国抗衰老学会肿瘤营养专委会常委

中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员

中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员

辽宁省抗癌协会肿瘤心理专业委员会委员

辽宁省抗癌协会第一届MDT专业委员会委员

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会委员

辽宁省抗癌协会淋巴瘤委员会委员

辽宁省抗癌协会生物治疗委员会委员

参考文献：

[1].Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

[2].Lai GGY, Guo R, Drilon A, et al. Refining patient selection of MET-activated non-small cell lung cancer through biomarker precision. Cancer Treat Rev. 2022;110:102444.

[3].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[4].Lu S et al. (2022) Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. ELCC 2022, 2MO.

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