▎药明康德内容团队报道

10月26日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，以指导企业规范研发人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，加快相关产品上市。征求意见时限为自发布之日起1个月。（点击文末“ 阅读原文 ”查看征求意见稿全文）。

一、起草目的

近年来，HPV疫苗的研发如火如荼，多家企业研制的HPV疫苗处于临床试验阶段，型别从二价到十五价不等。HPV疫苗研发周期长，研发成本高昂，为指导疫苗企业规范研发，加快相关产品的上市，特制定本指导原则。

二、适用范围

HPV主要衣壳蛋白L1的五邻体结构具有明显的抗原性，且是免疫细胞清除HPV的主要靶点，以其作为靶抗原刺激机体产生特异性体液免疫反应的预防用病毒样颗粒（VLP）疫苗已经取得了成功。本指导原则适用于拟在中国上市注册、以HPV主要衣壳蛋白L1组装为VLP的预防用疫苗；其它类型的预防用HPV疫苗（如以次要衣壳蛋白L2为靶点的预防用疫苗、嵌合VLP疫苗等）可参考执行。本指导原则不适用于治疗性HPV疫苗。随着科学认识的不断深入，以及相关研究数据的积累，本指导原则的内容将不断完善和适时更新。

三、总体考虑

（1）适应症

子宫颈癌在HPV感染相关的新发癌症病例中占比最高（＞80%），因此高危型HPV疫苗的适应症首选子宫颈癌。肛门癌、外阴癌、阴道癌等发病率较低，以其为适应症的研发策略难度较大。覆盖低危型别的HPV疫苗还可选择肛门生殖器疣（尖锐湿疣）适应症。根据适应症的不同，临床研发策略、研究人群、样本量等均存在显著差异。故本指导原则主要阐述以子宫颈癌为目标适应症的临床试验考虑，其他适应症可参考执行。

从HPV感染进展为子宫颈癌一般需要10~20年，故以子宫颈癌作为临床终点的临床试验基本不具可行性。HSIL（中/重度子宫颈上皮内瘤变CIN2+）和AIS分别是宫颈鳞状细胞癌和腺癌的直接和必然的癌前病变，也是筛查子宫癌时的治疗指征，因此可作为HPV疫苗预防子宫颈癌的替代终点指标。与之类似，高级别外阴/阴道上皮内病变（VIN2+、VaIN2+）可作为预防外阴癌和阴道癌的替代指标；AIN1+可作为预防肛门癌的替代指标。

综上，HPV疫苗保护效力试验一般使用以下病理学终点或复合终点结合病毒检测和分析来评估有效性：生殖器疣；CIN2+、AIS或子宫颈癌；VIN2+或外阴癌；VaIN2+或阴道癌；AIN1+（含生殖器疣）或肛门癌；1/2/3级阴茎/会阴/肛周上皮内瘤样病变（PIN1+）。

（2）研发策略

1、型别选择

全球范围内HSIL患者常见的HPV感染型别为16/52/31/58/33/18/51等，子宫颈癌患者为16/18/45/33/58/31/52等。中国HSIL及子宫颈癌患者中常见的HPV感染型别为16/18/52/58/33等。虽然HPV感染型别分布在不同地区、不同人群以及不同级别的子宫颈病变中有所差别，但随着病变严重程度的升高，HPV16/18的比例显著升高。研究发现，全球约70%的子宫颈癌与HPV16/18有关（其中约60%由HPV16导致，约10%由HPV18导致）。与之类似，在HPV阳性的肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、头颈部癌中HPV16/18所占比例约为64%~87%。此外，据估计90%的肛门生殖器疣由HPV6/11引起。

鼓励疫苗企业根据中国HPV型别分布特征，结合防控需求，合理选择疫苗型别。建议优先考虑覆盖重点型别的疫苗，如需研发更高价次的疫苗，应结合其型别分布的流行病学、致癌潜力等，综合考虑研发的必要性及临床试验的可行性。

2、疫苗迭代

根据有无HPV疫苗研发平台基础，可大致分为第一代疫苗和迭代疫苗。第一代疫苗是疫苗企业首次研发的HPV疫苗，一般情况下覆盖的HPV型别有限；迭代疫苗是疫苗企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，与第一代疫苗相比，除增加HPV型别覆盖范围外，生产设备/设施、生产工艺、工艺过程控制、质量标准等与第一代疫苗原则上相同或高度相似。迭代疫苗的临床试验可在一定程度上进行简化或加速，但若较第一代疫苗发生了重大药学变更，则需根据变更的具体情况以及第一代疫苗数据的支持程度，具体问题具体分析。本指导原则主要针对第一代疫苗临床试验设计的关键技术要点进行讨论，同时涵盖迭代疫苗的研发策略。

（3）适用人群

HPV感染主要通过性行为传播，其感染率高低与人群的年龄和性行为习惯密切相关。年轻的性活跃女性子宫颈部位HPV感染率最高（感染高峰在20岁左右），故已上市HPV疫苗一般以16或18岁以上的年轻女性作为保护效力研究的主要人群（起始年龄与不同社会文化环境下首次性行为年龄、法律法规、伦理因素等有关）。

低龄人群接种HPV疫苗的效果优于大龄人群，世界卫生组织（WHO）推荐主要目标接种人群为性暴露前的青春期女性。然而是否推荐大龄人群接种HPV疫苗，不同监管机构/组织间尚存争议。一般情况下，随着年龄增长子宫颈HPV感染率明显下降，但以中国人群为基础的大样本流行病学调查数据显示，中国女性还存在40~45岁的第二个感染高峰。考虑到中国女性HPV感染的流行病学特点，加之尚未将HPV疫苗纳入免疫规划和子宫颈癌筛查覆盖率低等国情，如疫苗企业拟将大龄女性纳入适用人群，则建议保护效力试验纳入该人群，以获得针对其的保护效力直接证据。

四、临床试验设计和评价

临床试验设计和评价包含早期探索性临床试验、确证性临床试验和免疫桥接试验。早期探索性临床试验重点关注受试者入排标准、对照的选择、安全性和免疫原性评价要点。确证性临床试验除无研发平台基础的第一代疫苗临床试验设计与评价的关键技术要点外，还对迭代疫苗简化或加速临床试验的设计进行了阐述。免疫桥接试验分别阐述了用于扩展适用人群和免疫程序优化时的设计和评价标准。

五、上市后研究

HPV疫苗上市后应继续开展保护/免疫（含组织病理学改变、持续感染）持久性研究，受试者的随访应至少持续至全程免后72个月。其中，免疫持久性可通过在试验疫苗组设立免疫原性亚组获得，鼓励更长期的有效性和安全性观察。

参考资料：

[1] 关于公开征求《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知. Retrieved Oct 26，2022. From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b63e3c63c643045956589ec3b260d0b5

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