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从结构设计、作用机制到研究进展，揭示T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌的奥秘。

人表皮生长因子受体2（HER2）是位于第17号染色体上的原癌基因，其编码的HER2蛋白具有酪氨酸激酶活性，参与细胞内多种信号传导，主要通过促进细胞增殖和抑制凋亡导致肿瘤发生[1]。已在约12-20%的胃癌/胃食管结合部腺癌（以下简称胃癌）患者中发现HER2过表达或基因扩增[2]，提示此部分胃癌患者抗HER2治疗的可能性。Ⅲ期ToGA研究首次证实曲妥珠单抗可延长HER2阳性晚期胃癌的生存期[3]，自此胃癌进入靶向治疗新时代，也由此开启了抗HER2药物在HER2阳性胃癌领域的进一步探索。

然而，一线治疗探索中，曲帕双靶及拉帕替尼的研究均以失败告终[4,5]；二线治疗中，不管是单克隆抗体（margetuximab）、TKI（拉帕替尼）还是传统抗体偶联药物（ADC，T-DM1），与传统化疗相比均未明显改善患者的生存结局[6-8]。直到新一代ADC药物T-DXd的出现，HER2阳性晚期胃癌的治疗再次迎来突破性进展，经T-DXd三线治疗客观缓解率（ORR）高达51.3%，中位总生存期（OS）突破1年[9]；而当前CSCO指南推荐的三线治疗药物，阿帕替尼ORR为2.84%，中位OS为6.5个月；纳武利尤单抗的OS为5.26个月[10,11]。T-DXd在HER2阳性晚期胃癌三线治疗中表现出色，成为首个获批HER2阳性晚期胃癌适应症的靶向 HER2 ADC药物。

属性独特，构建T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效基础

ADC由抗体、细胞毒性载药和连接子三部分组成；主要机制是利用抗体的特异性靶向作用将载药输送至目标细胞，使药物集中到肿瘤细胞发挥抗肿瘤杀伤作用，并且能够降低其他正常组织、器官中的药物浓度，从而获得更广的治疗窗。具体来说，ADC进入体内后，通过抗体的靶向作用选择性结合靶细胞的抗原；形成的ADC-抗原复合物经内吞作用进入肿瘤细胞。随后，在溶酶体的作用下通过连接子的裂解释放出细胞毒性载药，发挥杀灭肿瘤细胞的作用[12]。在以上过程中，抗原和抗体的亲和力、连接子的稳定性、细胞毒性载药的效力、透膜性和释放时机等都会对ADC药物的疗效产生影响。

图1. ADC结构和作用机制[12]

图A. 一般ADC的结构。包括抗体（antibody）、连接子（linker）和载药（payload）。图B. 一般ADC的作用机制。在通过血液系统分布到肿瘤组织后（I），ADC与其细胞表面抗原结合，并且ADC-抗原复合物通过抗原介导的内吞作用内化（II）。ADC的加工（连接子裂解和/或抗体降解）发生在内体-溶酶体（IIIa，IIIb）这一运输过程中，其结果是载药以生物活性形式释放进入细胞质（IV），最终导致细胞死亡（V）。如果载药可透过细胞膜，则可以进入邻近细胞以实现旁观者效应（VI）。

作为一种新兴的抗肿瘤药物，ADC的研发探索从未停止，各组成部分不断优化有力推动ADC的发展进程，截至目前已经历三代技术变革。以HER2为靶点的T-DXd针对脱靶毒性、疏水性及均质性等问题进行改进，成为第三代ADC药物中的“璀璨新星”。T-DXd由人源化HER2抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）偶联而成，在结构和作用机制上具有诸多优势。

图2. T-DXd结构图[13]

T-DXd的结构：抗体部分通过半胱氨酸残基与连接子-载药部分偶联，DAR达到最大值8。

抗体偶联DXd并未影响其HER2识别能力及ADCC效应

T-DXd的抗体部分为人源化曲妥珠单抗。临床前研究发现[14]，T-DXd和裸抗体在不同浓度下与HER2结合的亲和力相似，二者具有相似的解离常数（Kd，分别为：7.3ng/mL和7.8ng/mL）。所以抗体偶联DXd并未影响其HER2识别能力。除了载药的直接杀伤，抗体依赖的细胞介导的细胞毒（ADCC）效应也在ADC药物杀伤肿瘤的过程中发挥了重要作用。临床前研究发现T-DXd与裸抗体具有相似的ADCC效应。

图3. T-DXd对比裸抗体的HER2结合能力和ADCC活性[14]

图A. 通过ELISA测定T-DXd（DS-8201a）和裸抗体（anti-HER2 Ab，即曲妥珠单抗）对HER2蛋白的亲和力。图B. 通过检测人外周血单核细胞对SK-BR-3细胞的裂解程度来对比T-DXd和裸抗体的ADCC活性。

优化的可裂解连接子带来旁观者效应，独特的偶联技术使T-DXd的DAR达到最大值8

连接子是ADC的关键结构，决定了ADC药物是否具有旁观者效应以及载药/抗体比（DAR）的大小，将严重影响药物疗效。首先，连接子必须具备一定的稳定性，在未到达目标细胞前，要确保ADC药物在血液循环过程中的完整性，以避免载药提前释放损伤正常组织或细胞。T-DXd采用基于四肽的酶切可裂解连接子，与传统氨基苄基连接子相比，稳定性更好。临床前研究显示[14]，向小鼠、大鼠、猴和人单次注射后仅在开始时检测到血浆中存在游离的DXd。21天后血浆中DXd释放率仅1.2%-3.9%，其中在人血浆中释放率大约2%，而T-DM1在第4天时释放率就高达18.4%。表明T-DXd的四肽连接子在血液中高度稳定，DXd脱落率极低，保证系统安全性。

图4. T-DXd的连接子在血浆中稳定，载药脱落率极低[14]

左图：T-DXd 在食蟹猴体内的药代动力学。T-DXd给药剂量为3 mg/kg ，静注。 右图：血浆中DXd释放率。

而当ADC进入靶细胞后，连接子又需有效裂解快速释放载药以发挥作用。T-DXd进入细胞后，只需被溶酶体蛋白酶识别连接子切割位点即可释放载药[14,15]，过程简单，效率更高。这一特性使T-DXd形成旁观者效应，该效应对于胃癌这种异质性较强的肿瘤的治疗有重要意义。临床前研究证实T-DXd可显著缩小混合肿瘤（HER2阳性/HER2阴性）的体积[16]。

图5. 仅T-DXd可高效杀灭鼠混合移植瘤，使混合肿瘤体积明显缩小[16]

连接子使用的偶联方式也十分重要，将决定药物的均质性与DAR。天然偶联方式包括赖氨酸偶联和半胱氨酸偶联，半胱氨酸偶联得到的ADC药物的均质性更好。而均质性会直接影响ADC药物在体内的分布和代谢，均质性高将会提高药物纯度、有利于质控[13,17]。在半胱氨酸偶联的基础上，T-DXd的偶联技术进行进一步优化，使其均质性更强，并达到了DAR最高理论值8[13]。

图6. 赖氨酸偶联与半胱氨酸偶联[13,17]

载药具有机制独特、抗肿瘤活性高、细胞膜渗透性强等特点

载药是ADC进入靶细胞后发挥细胞毒性作用的“弹头”，T-DXd的载药DXd属于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其与胃癌常用的微管抑制剂（紫杉类）、DNA损伤因子（铂类）和抗代谢类（氟尿嘧啶）等化疗药机制不同，能避免交叉耐药[18]。其次，与伊立替康相比，DXd的抗肿瘤活性是其代谢产物SN38的10倍[13]，而SN38的活性是伊立替康的100-1000倍。

游离DXd的系统半衰期较短，T-DXd释放载药后利于控制系统毒性[19]。并且，DXd的自脱氨化设计使其具有较强的细胞膜渗透性[13]，这是T-DXd产生旁观者效应的另一条件之一。

整体而言，得益于优化的连接子技术，T-DXd均质性大大提升且DAR达到8。并且可通过溶酶体蛋白酶裂解连接子实现载药的高效释放，又因为载药具有较高的细胞膜渗透性，使得T-DXd具备较强的旁观者效应，在高度异质性的胃癌治疗中展现出巨大潜力。而载药DXd的独特机制及卓越的药代动力学特征也是T-DXd发挥强效抗肿瘤效应不可或缺的部分。总而言之，对ADC的各个关键要素进行系统性优化，对于提升ADC的临床效力发挥了巨大的推动作用，T-DXd随着技术进步“应运而生”。

全方位布局，T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的研究探索

图7. T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的研究汇总

A-J101研究，首次在人体试验中探索T-DXd治疗HER2阳性胃癌的抗肿瘤作用

Ⅰ期临床研究A-J101评估T-DXd在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。Part 1是剂量递增研究，Part2是剂量拓展研究。该研究确定了胃癌患者中T-DXd的剂量为6.4mg/kg[20,21]。

图8. A-J101研究设计[20]

此研究共入组44例患者，27%的患者既往接受过至少5线系统治疗。中位随访5.5个月后，总人群中ORR高达43.2%，疾病控制率（DCR）为79.5%；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位OS为12.8个月。事后亚组分析还发现，既往接受过伊立替康治疗的胃癌患者依然可以继续从T-DXd治疗中获益，24例既往接受伊立替康治疗的患者ORR为41.7%，DCR为79.2%，疗效与总人群相当。≥3级TEAE为64%，无AE导致的药物相关死亡事件发生。

A-J101初步体现了T-DXd在晚期胃癌领域的良好抗肿瘤活性，在此基础上T-DXd开启了胃癌领域的DESTINY-Gastric（DG）系列研究，以验证其疗效和安全性。

DG01研究，第一个证实T-DXd在晚期胃癌疗效的随机对照研究

Ⅱ期DG01研究纳入日本和韩国至少接受过两种治疗方案（包括氟尿嘧啶、铂类药物和曲妥珠单抗）后进展且HER2阳性的晚期胃癌患者，评估T-DXd与医生选择的化疗（紫杉醇或伊立替康）方案的疗效和安全性[9]。主要队列中纳入接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性患者（IHC3+或IHC2+/ISH+），探索性队列纳入未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2低表达患者（队列1：IHC2+/ISH-，队列2：IHC1+）。主要队列共纳入187例接受治疗的患者，其中有125例患者进入T-DXd组，62例患者进入化疗组（55例接受了伊立替康治疗和7例接受紫杉醇治疗）。

图9.DG01研究设计[9]

2020年发布于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的主要队列初步分析结果显示[9]，T-DXd组的ORR显著高于化疗组（51.3% vs14.3%），且有10例患者达到完全缓解（CR），而医生选择的化疗组中没有患者获得CR。两组确证DCR分别为86%和62%，中位确证的缓解持续时间（DoR）分别为11.3个月和3.9个月，中位OS分别为12.5个月和8.4个月。安全性结果与既往报道相似，未出现新的安全性信号。

基于此研究，2020年5月，美国食品药物管理局（FDA）授予T-DXd突破性疗法认定（BTD）。2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准T-DXd用于既往接受过化疗的HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗。2021年1月，FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性晚期胃癌成人患者的治疗。

2020 ESMO年会报道了DG01研究中HER2低表达探索性队列的相关结果[22]，队列1中ORR达36.8%，中位经确认的DoR达7.6个月，中位OS为7.8个月，中位PFS为4.4个月。队列2中ORR达19%，中位经确认的DoR为12.5个月，中位OS为8.5个月，中位PFS为2.8个月。该探索性队列针对HER2低表达患者显示出卓越疗效，印证了T-DXd的结构优势。

图10.T-DXd用于HER2低表达，实现了长期获益[22]

DG06是DG01研究的中国桥接试验，纳入HER2阳性（IHC 3+/2+）且既往至少接受过两种系统治疗的中国晚期胃癌患者[23]，期待该研究为T-DXd治疗中国HER2阳性晚期胃癌患者再添新证，为更多中国患者带来福音。

图11. DESTINY-Gastric 06研究设计[23]

DG02研究，在欧美人群中验证T-DXd二线治疗获益

DG02研究是一项开放标签、单臂Ⅱ期研究，纳入经曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期胃癌患者，探索T-DXd二线治疗欧美人群的疗效和安全性。2022年ESMO大会最新数据显示[24]，截至2021年8月，中位随访时间10.2个月，独立中心审查（ICR）确证的ORR为41.8%，其中5.1%的患者达到CR，确证的DCR为81.0%，中位DoR为8.1个月，中位应答时间（TTR）为1.4个月。中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月。

安全性结果与初期分析结果及既往研究中报道的一致，表明随着随访时间延长，T-DXd不良反应可耐受。值得关注的是，本次ESMO大会还公布了DG02研究中患者报告结局（PRO）数据，EQ-5D VAS和FACT-Ga量表评估显示，T-DXd治疗至第7周期，患者生活质量未出现明显下降。

图12. DG02研究中PRO获益[24]

另外，正在进行的全球、多中心、随机、开放标签、Ⅲ期DG04研究，将头对头比较T-DXd单药与雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案在曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期胃癌的差异[25]，以进一步稳固T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的治疗地位。

多维度探索，拓宽获益人群边界

T-DXd单药治疗取得成功的同时，也同步开启了联合治疗的探索。DG03研究纳入北美、欧洲及亚洲HER2阳性（IHC3+或2+/ISH+）晚期胃癌患者，设置多个治疗臂，评估T-DXd单药以及联合方案的安全性和抗肿瘤活性[26]。Part1为正在进行的剂量递增阶段，纳入含曲妥珠单抗方案治疗后进展的至少二线胃癌患者。Part2为剂量扩展阶段，入组未经治疗的胃癌患者。

图13.DG03研究设计[26]

2022年ASCOGI报告了DG03研究第1部分T-DXd联合5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨（Cap）治疗组的初步结果[26]。截至2021年11月1日，中位随访时间为5.2个月。PR2D分别是T-DXd 6.4 mg/kg + 5-FU 600mg/m2，T-DXd 6.4 mg/kg + Cap 1000mg/m2。T-DXd联合5-FU组ORR达66.7%，T-DXd联合Cap组ORR达71.4%。

此外，还有研究者发起的EPOC2003研究评估T-DXd新辅助治疗HER2阳性胃癌患者的抗肿瘤活性[27]。主要队列纳入HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，探索性队列纳入HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）和HER2-ECD＞11.6ng/mL的患者。希望研究数据的公布也能为HER2阳性胃癌围手术期用药带来新的治疗方案。

图14. EPOC2003研究设计[27]

总结

综上所述，优化的连接子技术、独特机制的高活性载药、较高DAR和强效旁观者效应等，构成了T-DXd在高度异质性的胃癌治疗领域取得突破性临床获益的关键特性。凭借DG01研究T-DXd先后在美国和日本获批HER2阳性晚期胃癌适应症，是首个在胃癌领域获批适应症的ADC药物，目前在欧盟等其他国家和地区的适应症也在审批中。并且，T-DXd还积极在HER2阳性晚期胃癌领域进行一系列的探索，相信研究证据的积累，T-DXd的获益人群将得以扩宽。同期，国内外也涌现出其他HER2靶向ADC药物，期待在T-DXd的成功引领下百花齐放，为更多胃癌患者带来治疗新希望。

专家评述

李恩孝教授指出，HER2作为靶向治疗的靶点首起于1998年9月抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗获得美国FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌。其次是基于2010年Lancet报道的ToGA研究证实曲妥珠单抗联合化疗可延长HER2阳性晚期胃癌的生存期至13.8个月的结果，曲妥珠单抗再次获美国FDA批准，作为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗用药。晚期胃癌靶向治疗新阶段的探索由此开启，尤其是抗HER2分子靶向药物的应用。遗憾的是，在一、二线探索中，酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、传统ADC类药物T-DM1等多个药物多项临床研究相继失败。

直到2020年，新英格兰杂志报道了新型ADC类药物T-DXd三线治疗晚期胃癌ORR高达51.3%，中位OS为12.5个月的研究，T-DXd也成为首个获批HER2阳性晚期胃癌适应症的ADC药物。新一代ADC药物T-DXd针对脱靶毒性、疏水性及均质性等问题进行改进，拥有优化的连接子技术、独特机制的高活性载药、较高DAR和强效旁观者效应等，大大提升了其临床效力。A-J101研究初步证实了T-DXd在晚期胃癌患者中的安全性和耐受性，DG01研究和DG02研究则分别在亚洲和欧美人群中验证了T-DXd二线治疗的获益，此外T-DXd联合治疗和围手术期治疗的临床试验也都在同步探索中。我们有理由期待未来T-DXd联合抗血管生成大分子单克隆抗体或多靶点抗血管生成TKIs、免疫检查点抑制剂等药物进一步提高其疗效，能够为更多胃癌患者带来多方位的治疗获益。

专家简介

樊扬威 博士

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科消化道肿瘤亚专业

医学博士 助理研究员 住院医师

陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员兼秘书

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员

陕西省抗癌协会转化医学青委会委员

陕西省国际医学交流促进会肝脏肿瘤MDT专业委员会委员

西安市癌症康复协会精准治疗专业委员会委员

  • 主要研究方向聚焦于HER2阳性消化道肿瘤的基础和临床研究

  • 发表学术论文26篇，其中以第一作者或通讯作者发表SCI论文12篇，5次在国内外高端学术会议进行口头汇报或壁报展示。

  • 主持或参与10余项国家级、省部级、院校级自然科学基金，主持1项CSCO基金，参与10余项国家抗肿瘤新药临床研究项目。

专家简介

李恩孝 教授

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人

主任医师 教授 医学博士 博士研究生导师

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

CSCO 理事

CSCO胆道肿瘤专委会副主委，CSCO胰腺癌专业委员会委员

GP-NET专委会常委、中西医结合专委会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国康复医学会肿瘤康复专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

《现代肿瘤医学》编委

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