1936年12月，为了挽救民族危亡，劝谏蒋介石改变“安内攘外”的政策，团结一致共同抗日，张学良和杨虎城在临潼对蒋介石实行“兵谏”，史称“西安事变”。

事变发生当天，何香凝和宋庆龄联合其他的爱国救亡团体，表示拥护张、杨提出的八项抗日救国主张。之后对于中共方面提出的和平解决方针，何香凝同样表示极为赞同。

当时何香凝正因心脏病发在家卧床不起，当宋庆龄邀请她一同前往西安斡旋，促成事变妥善解决时，何香凝欣然答应同行。虽然后来因未能解决交通工具而未成行，但何香凝能将国家民族利益放在首位的品德仍令人感动。

为了促成国共合作，何香凝亲赴南京参加国民党五届三中全会，这是她十年来第一次出席国民党中央全会。在会上，何香凝和宋庆龄联合十多名中央委员，提出了恢复孙中山三大政策的提案。

虽然这一提案因国民党亲日派和顽固分子的阻挠未能通过，但停止内战共同抗日已经成为不可逆转的趋势。

经过各派政治力量的激烈斗争，国民党接受了中共提出的抗战政策，至此第二次国共合作的大门打开了。经过中共的积极努力，以及何香凝等爱国民主人士的大力推动，国民党政府发表了《自卫抗战声明书》，宣告国共第二次合作正式成立。

何香凝得知自己期盼已久的目标终于实现时，兴奋地热泪盈眶，当即给远在陕北的儿子廖承志发电报：“国共团结抗战，对于汝父十三年改组国民党，执行三大政策之主张实现，为之安慰。汝须努力奋斗御敌，勉为政府抗战后援，以竟汝父遗志。”

抗战全面爆发后，年近花甲的何香凝立刻投身到抗战的大潮中，她拖着自己的病躯广泛联络，发动各界妇女进步人士参加救伤和慰劳工作。经过和宋庆龄等人的紧张筹备，“中国妇女抗敌后援会”成立，初步形成了上海妇女界的抗日统一战线。

为了应付巨大的军费开支，国民党政府发行了5亿元的救国公债，何香凝积极予以支持，并动员上海各界妇女开展献金活动。在何香凝的号召下，仅仅几天时间，2.3万多元的公债就被后援会认购。

上海沦陷之后，为躲避日寇的迫害，何香凝不得不迁居香港，但对于统一抗战的状况，她仍保持高度关注。在国民党顽固派加入统一战线后，不断制造摩擦，何香凝为此一再告诫国民党当局，一定要“以民族国家利益为先”。

从1939年冬天开始，国民党顽固派的反动活动迅速扩大，接连发动了三次反共高潮。何香凝坚决支持团结抗战，同国民党顽固派坚决斗争。

“皖南事变”发生后，何香凝和宋庆龄等人联名致函蒋介石政府，痛斥其违背孙中山遗训，要求撤销剿共部署，保障各种抗日党派。随后她又电斥蒋介石，要求他必须停止以武力攻击共产党。

蒋介石袭击新四军的行为，很快受到国内外舆论的谴责。为了保住“领导抗战”的旗帜，蒋介石不得不取消对八路军的进攻计划。

同年，何香凝连续发表了多篇回忆文章，缅怀孙中山坎坷的革命道路，启发国民党人为捍卫孙中山的三大政策而斗争。

1941年香港沦陷之后，何香凝辗转到达了桂林，和儿媳、孙子一同住在城郊，靠卖些字画勉强维持生活。后来蒋介石出于自身需要，托人请何香凝到重庆，并奉上100万元路费。但何香凝不为所动，在信封上写了两句诗，交给来人退回：

  • “闲来写画营生活，不用人间造孽钱。”

八年的抗战时间，让何香凝不得不随着战局变化四处流浪，但不管自己身在何处，何香凝都用自己的方式呼吁人们团结起来，坚持抗战到底。她运用自己的特殊地位，捍卫了孙中山的革命主张，为中华民族的解放事业立下了不可磨灭的功勋。