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恩沃利单抗的KN035-CN-006研究最新数据公布！

随着免疫治疗的不断发展，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已逐渐成为多种肿瘤患者的治疗选择。但老年患者往往合并较多的基础疾病，同时随着年龄增加，主要脏器功能亦随之降低。而现有的临床试验中，对于老年肿瘤患者接受ICIs治疗的有效性和安全性相关证据信息尚不充分。

2022中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于11月5日-12日以线上、线下相结合的方式召开。此次大会报道了由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队进行的KN035-CN-006研究最新亚组数据[1]，不仅证明了皮下注射PD-L1抑制剂——恩沃利单抗为患者带来获益的持久性，亦让人们看到了其在老年患者中所产生的优异疗效。

图1 2022 CSCO 摘要号12935

恩沃利单抗可为老年患者带来显著获益

免疫治疗是不同于传统治疗手段的崭新抗肿瘤治疗理念，并在近年来逐渐成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后又一新兴肿瘤治疗手段，革新了多种肿瘤的治疗模式。临床上，通常把诊断时年龄≥65岁的癌症患者定义为老年癌症患者，且有数据显示60-79岁是我国癌症患者死亡率相对较高的年龄段[2]。但关于老年患者接受ICIs治疗的疗效，现有的研究结果并非完全一致。

一项纳入了34项研究、包含2万余例不同瘤种晚期患者的大型荟萃分析显示，在＜75岁患者中，ICIs可显著改善患者总生存期（OS），但在≥75岁的患者中，OS则改善较小[3]。2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上报道的一项纳入了KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究的汇总分析显示，在≥75岁的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，相比化疗，帕博利珠单抗可使PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥1％患者的中位OS延长4个月；PD-L1 TPS≥50％的患者中位OS延长近15个月[4]。由此可见，虽仍存在部分争议，但上述研究证明了ICIs在老年肿瘤患者中具有一定治疗潜力。

本届CSCO年会报道了由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头进行的KN035-CN-006研究数据更新与亚组分析[1]。数据显示，恩沃利单抗在＜50岁、50-65岁和≥65岁患者中，可产生相似的客观缓解率（ORR），分别为44.4%、47.5%和55.6%。与此同时，在＜50岁、50-65岁以及≥65岁年龄患者中，虽然所有级别治疗期间不良事件（TRAE）发生率分别为88.9%、82.5%和83.3%，但3-4级TRAE发生率则分别为22.2%、22.5%和5.6%。

这不仅提示恩沃利单抗可为各年龄阶段的肿瘤患者带来相似的治疗获益，也预示着恩沃利单抗在高龄患者中，具有良好的安全性，且患者年龄与TRAE的发生无明确相关性，这无疑也为ICIs在老年患者中的临床应用提供又一份有力证据。

治疗时间越久获益愈加显著

应答持久是免疫治疗的主要特征之一，也是其能给患者带来长久疗效优势的原因。这是由于免疫治疗有着不同于传统化疗、靶向治疗的独特的作用机制。PD-1是一种免疫检查点分子，可在活化的T淋巴细胞表面表达。正常情况下，PD-1与抗原呈递细胞表面的PD-L1结合后，可抑制T细胞活性，从而防止人体出现自身免疫性疾病[5]。

但多种实体瘤细胞表面亦存在PD-L1，使得T细胞丧失肿瘤杀伤功能，从而产生“免疫逃逸”[5,6]。ICIs可解除免疫检查点对T细胞活化和增殖的抑制作用，减少肿瘤内Treg细胞的数量以及抑制活性，从而增强抗肿瘤免疫反应，恢复T细胞对肿瘤的杀伤功能，以抑制肿瘤的发生发展[7]。而恩沃利单抗在保持了PD-L1抑制剂高疗效、安全性良好等优点的同时，还具有分子量小、亲和力高、稳定性好、皮下注射给药方便的特点。

根据此次更新的KN035-CN-006研究数据显示，经研究者评估的ORR为47.6%，24个月缓解持续时间（DoR）率为82.2%，中位无进展生存期（PFS）为16.6个月，24个月OS率为66.5%。与此同时，KN035-CN-006研究亚组数据显示，在接受恩沃利单抗治疗时间<6个月、6-24个月和≥24个月的亚组中，患者的ORR分别为2.2%、52.9%和95.1%，显示疗效与用药时间有正相关性，并体现出恩沃利单抗为患者带来获益的持久性。

不仅如此，研究还显示，虽然在<6个月、6-24个月和≥24个月亚组中分别有71.1%、94.1%和97.6%的患者出现TRAE，但3-4级TRAE发生率仅为17.8%、35.3%和14.6%，表明恩沃利单抗产生的毒副反应安全可控。不过需要注意的是，不同治疗时间亚组患者中甲状腺功能减退症的发生率分别为6.7%、23.5%和24.4%，甲状腺功能亢进症发生率分别为0%、17.6%和22.0%，提示随着治疗暴露时间的延长，内分泌不良事件的发生率也在增加。

获得五部指南力荐，

恩沃利单抗未来或在多个瘤种治疗中大有可为

此前，KN035-CN-006研究数据显示，经盲态独立评审委员会（BIRC）评估确认的ORR在晚期结直肠癌、晚期胃癌、其他实体瘤和所有人群中分别为43.1%、55.6%、40.0%和44.7%；12个月OS率分别为72.0%、77.4%、75.0%和73.6%。3-4级药物相关TRAE发生率为17.5%，无5级药物相关TRAE[8]。

基于此，国家药品监督管理局（NMPA）批准了恩沃利单抗用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期实体瘤患者，并获得了《CSCO胃癌诊疗指南2022版》《CSCO结直肠癌诊疗指南2022版》《CSCO子宫内膜癌诊疗指南2022版》《CSCO宫颈癌诊疗指南2022版》以及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2022版》等5部CSCO指南的推荐。这不仅进一步证明恩沃利单抗在多种肿瘤的治疗中均有很好的临床应用前景，同时也为众多肿瘤患者的临床治疗提供了更多治疗新选择。

目前，除KN035-CN-006研究外，恩沃利单抗亦正在多个肿瘤治疗领域进行积极探索，包括探索恩沃利单抗联合吉西他滨与奥沙利铂一线治疗晚期胆管癌（KN035-CN-005研究），恩沃利单抗单药或联合伊匹木单抗用于治疗既往接受化疗后进展的晚期或转移性未分化多形性肉瘤（UPS）或黏液纤维肉瘤患者（MFS，ENVASARC研究）等。

基于ENVASARC研究，恩沃利单抗也获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速审批通道（FTD）资格，用于治疗一线/二线化疗后疾病进展的局部晚期、不可切除或转移性UPS/MFS。这也使得恩沃利单抗或可为胃癌、结直肠癌以外的更多患者带来生存获益。

参考文献：

[1] 沈琳, 李健, 邓艳红, 等. 恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR 晚期实体瘤关键性II期研究数据更新与亚组分析. 2022 CSCO.

[2] Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9.

[3] Huang XZ, Gao P, Song YX, et al. Efficacy of immune checkpoint inhibitors and age in cancer patients. Immunotherapy. 2020, 12(8):587-603.

[4] Nosaki K, Saka H, Hosomi Y, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in elderly patients with PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer: Pooled analysis from the KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, and KEYNOTE-042 studies[J]. Lung Cancer. 2019, 135:188-195.

[5] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012, 12(4):252-64.

[6] Patel SP, Kurzrock R. PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther[J]. 2015, 14(4):847-56.

[7] 刘明,张志伟.免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的作用机制及其免疫相关不良反应的研究进展[J].免疫学杂志,2021,37(11):1007-1012.

[8] 李健. Envafolimab（KN035）单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II 期研究数据更新. 2021 CSCO.

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