斑秃（Alopecia areata，AA）是由炎症介导的非疤痕性脱发疾病，是一种常见的自身免疫性疾病。AA的发病不分性别和种族，而且往往在30岁之前就会出现，虽然AA有可能自己缓解，但大约30%的病人会复发。AA的典型病理特征是淋巴细胞的浸润，说明机体对毛囊产生了自身免疫性攻击。目前，还没有方法能够彻底将其治愈，只能通过非特异性免疫抑制剂来减少免疫反应对毛囊的损伤，有较大的不良反应，并且效果也不尽人意。

JAK-STAT信号通路

研究表明，IFN-γ和IL-15在小鼠AA模型中起关键作用。在AA中，刺激因子激活CD8+NKG2D+T细胞的JAK1/JAK3，并产生IFN-γ，IFN-γ激活滤泡上皮细胞的JAK1/JAK2，促进IL-15的表达，随后IL-15作用于CD8+NKG2D+T细胞产生更多的IFN-γ，形成正反馈回路。IFN-γ促进毛囊免疫特权崩溃，导致自身抗原暴露于CD8+NKG2D+T细胞，产生自身免疫攻击毛囊的现象（图1）。显然，JAK激酶在AA的发病过程中扮演了关键的信号传导作用，实验显示，长期患有AA的小鼠在接收JAK抑制剂治疗后，在4周内就长出了毛发，这大大促进了对JAK抑制剂治疗AA的研究。

JAK-STAT通路由多种不同促炎信号诱导，是多条路径的汇合。细胞因子首先与细胞膜上的受体结合，通过受体将信号传递到细胞内的JAK蛋白，将其激活，激活后的JAK蛋白将STAT蛋白磷酸化，使其形成二聚体，该二聚体调节基因表达发挥效应（图2）。目前已知的JAK激酶有四种：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1通常介导一系列炎症疾病信号，JAK2主要在造血过程中介导一系列细胞因子的信号传导，JAK3主要在淋巴细胞中表达，它的功能性突变会导致严重的联合免疫缺陷综合征。

图2 JAK-STAT信号通路示意图 （来源：Int Immunopharmacol. 2020 Mar;80:106210.）

盘点治疗AA的JAK抑制剂及其研究进展

由Incyte和Eli Lilly联合开发的巴瑞替尼（baricitinib），分别于2022年6月13日和6月20日先后在美国和日本批准用于治疗AA，是目前唯一一款获批用于治疗AA的JAK抑制剂。令人振奋的是，其他用于治疗AA的在研JAK抑制剂也层出不穷，Pfizer研发的利特昔替尼（ritlecitinib）已经进入申报阶段， ivarmacitinib和氘代芦可替尼也已进入III期临床，并且在临床试验中表现积极，此外，还有一大批进入II期临床的药物，如托法替布、氘可来昔替尼、芦可替尼、brepocitinib、ATI-50001、KL130008、ifidancitinib，均在临床试验中都表现出积极的疗效。

表1 治疗AA的JAK抑制剂研究进展

药物专利分析与启示

从已公开化合物的结构上看，JAK抑制剂大多含有一个吡咯并[2,3-d]嘧啶的结构片段，并且取代于4号位，但其他部位则具有较大的多样性，因此他们的化合物专利在涵盖较大范围的同时不太容易相互撞车。接下来我们重点关注一下已公开结构的、并且在AA临床研究进入III期或更高阶段的JAK抑制剂的专利。US’616B2的权利要求1保护了巴瑞替尼的具体结构（图3），其中国同族专利CN’999B的权利要求1保护了巴瑞替尼的具体结构。US’258B2的权利要求5保护了ritlecitinib的具体结构（图4），同时保护了该系列的马库什结构，其中国同族专利CN’973B的权利要求5保护了ritlecitinib的具体结构。US’074B2的权利要求20保护了SHR0302的具体结构（图5），其在先专利US’851B2保护了其马库什结构，其中国同族专利CN’520B的权利要求15保护了SHR0302的具体结构。US’149B2的权利要求7保护了氘代芦可替尼的具体结构（图6），同时保护了其马库什结构。

图3 US’616B2的权利要求1保护了巴瑞替尼的具体结构

图4 US’258B2的权利要求5保护了ritlecitinib的具体结构

图5 US’074B2的权利要求20保护了SHR0302的具体结构

图6 US’149B2的权利要求7保护了氘代芦可替尼的具体结构

巴瑞替尼是目前唯一一款获批用于治疗AA的JAK抑制剂，美国专利US’570B2的权利要求4保护了JAK1/JAK2抑制剂用于治疗AA的用途，权利要求2限定了该抑制剂选自巴瑞替尼（图7），其同族专利共有8件，均为美国专利。Pfizer的利特昔替尼是除巴瑞替尼外进展最快的AA药物，美国专利US’989A1的权利要求13保护了利特昔替尼对甲苯磺酸盐治疗AA的用途（图8），其中国同族专利CN’691A一样，其同族专利共有13件，涉及13个国家。Concert公司的氘代芦可替尼也布局了完善的用途专利，US’659B2的权利要求2保护了氘代芦可替尼治疗AA的用途（图9），其中国同族专利CN’493A也是一样，其同族专利共有12件，涉及11个国家。瑞石生物和Arcutis联合开发的ivarmacitinib目前只有US和WO专利，并且WO还未进入指定国家，US’705A1的权利要求11要求保护JAK抑制剂治疗选自AA的用途，权利要求13限定了所述JAK抑制剂为ivarmacitinib（图10）。可以看出，巴瑞替尼和ivarmacitinib用于治疗AA的用途专利覆盖比较狭窄，未来肯定还会布局更多其他国家的专利，而利特昔替尼和氘代芦可替尼治疗AA的专利则覆盖了相对较多的国家，这也侧面反映了其较好的发展前景。

图7 US’570B2的权利要求4保护了JAK1/JAK2抑制剂用于治疗AA的用途，权利要求2限定了该抑制剂选自巴瑞替尼

图8 US’989A1的权利要求13保护了利特昔替尼对甲苯磺酸盐治疗AA的用途

图9 US’659B2的权利要求2保护了氘代芦可替尼治疗AA的用途

图10 US’705A1的权利要求11要求保护JAK抑制剂治疗选自AA的用途，权利要求13限定了所述JAK抑制剂为ivarmacitinib

值得注意的是，Concert公司的氘代芦可替尼作为芦可替尼的类似物，其唯一的在研适应症是AA，并且已经顺利进入到III期临床，表现出积极的疗效，相比之下，Incyte与Novartis联合开发的芦可替尼已获批用于多种适应症，包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病、特应性皮炎、白癜风，但其用于AA的临床进展还处于II期，落后于氘代芦可替尼。再结合二者的医药用途专利，2017年5月4日申请的美国专利US’659B2的权利要求2保护了氘代芦可替尼治疗AA的用途（图9），其中国同族专利CN’493A也是一样，2020年2月20日申请的美国专利US’157B2的权利要求1保护了芦可替尼治疗AA的用途（图11）。此外，芦可替尼的临床研究停留在2016年，而氘代芦可替尼的临床试验始于2017年，最近临床结果更新于2022年9月10日。可以看出，氘代芦可替尼的开发就是为了提高芦可替尼的疗效而设计的，氘代药物因更强的C-D键而具有更好的药代动力学性质，因此，当化合物的半衰期需要提升时，氘代是一个可考虑的方向。

图11 US’157B2的权利要求1保护了芦可替尼治疗AA的用途

结语

AA作为一种自身免疫性疾病，虽然不会危及生命，但给患者带来了不少困扰，长期以来都没有很好的治疗手段，JAK抑制剂不能说完全解决了这一问题，但标志着人们在治疗AA的路上迈出了一大步，未来将有更多的JAK抑制剂用于治疗AA，让我们拭目以待。

参考资料

[1]Wang EHC, Sallee BN, Tejeda CI, Christiano AM. JAK Inhibitors for Treatment of Alopecia Areata. J Invest Dermatol. 2018 Sep;138(9):1911-1916. doi: 10.1016/j.jid.2018.05.027.

[2]Zhou C, Li X, Wang C, Zhang J. Alopecia Areata: an Update on Etiopathogenesis, Diagnosis, and Management. Clin Rev Allergy Immunol. 2021 Dec;61(3):403-423. doi: 10.1007/s12016-021-08883-0.

[3]Xin P, Xu X, Deng C, Liu S, Wang Y, Zhou X, Ma H, Wei D, Sun S. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases. Int Immunopharmacol.2020Mar;80:106210.doi: 10.1016/j.intimp.2020.106210.