提起疫苗，大家首先想到的是针对细菌和病毒的各种疫苗：流感疫苗、新冠病毒疫苗、卡介苗等。既然疫苗在传染性疾病中能发挥重要的作用，癌症能否通过疫苗预防呢？
其实研究者从未间断过对癌症疫苗的研发，但由于癌症的异质性，不可能有一种疫苗能预防所有癌症，就像不可能有一种疫苗能预防所有感染一样。每种癌症疫苗只能针对某一类癌症，比如人乳头瘤病毒HPV、乙型肝炎病毒HBV等等，这些属于“预防性疫苗”。
那么，有没有在癌症发生后，用于防止癌症进展和复发的治疗性疫苗呢？下面的文章里， 研究者针对HER2阳性乳腺癌中HER2蛋白进行了治疗性疫苗的开发，我们一起来了解一下。
HER2阳性乳腺癌疫苗是怎么回事？
乳腺癌患者在确诊病情后，会通过对肿瘤组织进行免疫组化分析，检测激素受体ER和PR，以及人表皮生长因子受体HER2的表达情况，从而判断乳腺癌的亚型。不同亚型的乳腺癌治疗措施是不同的。
HER2（也称之为ERBB2）是一个在正常人体细胞里也有表达的蛋白，在生长发育过程中发挥很重要的作用。如果HER2蛋白表达过多，就会导致癌细胞的产生，在多达30%的乳腺癌里，HER2蛋白表达是正常细胞的几百倍。这些过量表达的HER2让癌细胞更具侵袭性，治疗后也容易复发。
人体的免疫系统在这个时候会发挥重要作用， HER2蛋白几百倍的过量表达被监控到后，有些患者的免疫系统会产生一种细胞毒性或细胞杀伤性的免疫反应。如果乳腺癌患者产生了这种免疫反应，经治疗后癌症复发的可能性就小，总生存期也会比没有产生这种免疫反应的患者更长。
为了诱导更多的患者产生这种神奇的免疫反应，美国西雅图华盛顿大学医学院的研究人员开发了一种DNA癌症疫苗，目前已经顺利完成了一期临床试验，研究结果发布在肿瘤学杂志《JAMA oncology》上。
长达十年的随访，证实癌症疫苗的安全性
DNA疫苗是将编码蛋白的基因片段注射到体内，这些基因片段被细胞吸收之后开始产生诱导免疫反应的HER2蛋白。这里的基因表达的是HER2蛋白的一部分，而不是完整的HER2蛋白，产生的HER2蛋白不会被癌细胞所用。
这项研究从2001年至2010年期间，共招募了66名晚期HER2阳性乳腺癌患者参与。所有患者之前都完成了标准治疗，有些肿瘤病灶消失达到了完全缓解，还有部分患者骨骼里有残留肿瘤。
参与者分为三组，每人接受三针疫苗注射。
- 第一组接受低剂量DNA疫苗，规格是10mcg;
- 第二组接受中档剂量DNA疫苗，规格是100mcg;
- 第三组接受高档剂量DNA疫苗，规格是500mcg;
此外，所有患者还接受了免疫刺激药物粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗，这些治疗可以促进细胞毒性免疫。
研究后期，对所有参与者进行了3到13年的随访，中位随访时间达到了10年。因为人体的很多正常细胞也表达HER2，如果疫苗引发的免疫反应导致严重不良反应，疫苗的安全性不可控，即便疗效很好，也无法获批上市。
研究结果是振奋人心的，10年的随访结果表明疫苗非常安全，大约50%的患者出现过最为常见的不良反应，和注射其他疫苗的情况很类似，比如注射部位发红和肿胀，还有一些发烧、发冷和流感等症状。
DNA疫苗疗效显著
乳腺癌DNA疫苗的疗效也令人满意，疫苗成功地刺激了所需的细胞毒性免疫反应。如下图所示，其中接受中等剂量DNA疫苗的患者出现了最强的免疫反应。研究者表示，尽管这是一期临床试验，没有完全随机对照，但是参与临床试验的所有患者疗效比预期都好，80%的入组患者生存期超过了十年。
下图红色标记处是使用中档剂量DNA疫苗的患者的生存曲线，区别很明显，二期临床试验应该会使用中档剂量DNA疫苗开展进一步验证性研究。
启示
DNA治疗疫苗在乳腺癌临床试验上的成功让人振奋，这是继赫赛汀、DS8201等靶向治疗外，乳腺癌的又一项新的治疗措施，会给乳腺癌的治疗带来革命性的突破。
随着医学的不断发展和研究者的不懈探索，相信癌症疫苗的研发会出现更多的惊喜。这项DNA疫苗的二期临床试验很快就会展开，目前还不清楚国内的患者有没有机会申请参与。癌度会随时关注，第一时间给大家报道。
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参考文献：
Mary L. (Nora) Disis, et al, Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encodingthe ERBB2 Intracellular Domain in Patients With Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast CancerA Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial, JAMA Oncol. 2022;
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