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创新CD20单抗如何助力中国惰性淋巴瘤规范化治疗？

淋巴瘤系指原发于淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤，分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）。惰性淋巴瘤（iNHL）是一类非霍奇金淋巴瘤疾病的总称，1982年的WHO工作分类首次提出惰性淋巴瘤的概念，iNHL主要包括滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及套细胞淋巴瘤（MCL）等[1-3]。

iNHL诊断较为复杂，其具有易反复复发、临床分类繁多等特点，iNHL不同亚型异质性强，在诊断和治疗方面存在诸多不规范的问题。因此，为了提高患者无进展生存期（PFS），改善患者预后，规范化治疗的推行至关重要。如何践行规范化治疗从而保障患者获益最大化？2022年11月17-20日，由中国抗癌协会主办，浙江省肿瘤医院、浙江省抗癌协会、浙江省癌症基金会、中国整合医学发展战略研究院承办的2022中国肿瘤学大会（CCO）在浙江杭州举办。值此2022 CCO召开之际，“医学界”诚邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授进行深度分享。

Q

问题1：目前iNHL治疗还有许多未满足的临床需求，患者临床表现具有易复发、复发后快速进展等特点，请您简单谈谈iNHL的治疗现况如何？以及如何进一步提升我国淋巴瘤治疗水平？

▎张清媛教授：

目前针对iNHL患者治疗，临床上存在巨大的未满足的需求，如不同亚型异质性强，例如FL，是常见的iNHL之一，具有病程较长、早期进展、反复复发、复发后快速进展的特点，约20％的患者将在治疗开始的2年内出现首次进展（POD24），POD24患者5年生存率仅50％[4]，严重影响患者生存及生活质量，需长期管理。

延长iNHL患者的PFS以及提高生活质量，依然是临床进一步追求的治疗目标。伴随着CD20单抗的上市，iNHL患者预后显著改善，目前CD20单抗已被广泛推荐用于于众多B细胞淋巴瘤亚型的治疗。

如奥妥珠单抗，作为全球首个人源化糖基化Ⅱ型CD20单抗，得到国内外多项淋巴瘤治疗指南的推荐[5-7]。其中“奥妥珠单抗+CHOP、奥妥珠单抗+CVP、奥妥珠单抗+苯达莫司汀”等联合治疗方案为FL一线治疗优选方案；奥妥珠单抗单药治疗被列入FL一线维持或巩固治疗的优选方案[5-7]。然而，由于国内各地经济水平发展不一致，各地医院医疗资源参差不齐，iNHL的规范化治疗仍面临着重重挑战。

首先，iNHL治疗的规范性有待提升，主要原因在于iNHL病理分类复杂，异质性大，治疗难度高，且治疗后易复发等。如何进一步提高不同医院iNHL规范化治疗水平，是我国淋巴瘤领域目前面临的难题之一。为进一步促进我国淋巴瘤诊治水平的规范和提高，中国抗癌协会（CACA）推出“淋巴瘤微课堂”，致力于提升不同层次肿瘤医生的淋巴瘤诊疗水平，助力全国范围内淋巴瘤规范化治疗推广，希望能够惠及更多基层淋巴瘤患者。

其次，提高药物可及性是提高iNHL规范化治疗的重要一环。奥妥珠单抗于2021年6月3日经国家药品监督管理局（NMPA）优先审评获批后，迅速可及，上市100天时被正式列入国家医保目录，医保覆盖范围涵盖FL一线诱导治疗和维持治疗，“精准补齐”患者需求，弥补了维持治疗医保覆盖的空白。而奥妥珠单抗可及性的提高有利于促进iNHL规范化治疗水平进一步提升，惠及更多中国患者。

Q

问题2：临床治疗方案的制定通常基于大量循证医学证据的支持，奥妥珠单抗+CHOP、奥妥珠单抗+CVP、奥妥珠单抗+苯达莫司汀等方案成为了国内外多项权威指南一致认可的FL一线治疗推荐方案，基于哪些循证医学证据呢？

▎张清媛教授：

在FL的临床治疗中，奥妥珠单抗具备丰富的循证医学证据，其中，GALLIUM研究结果是一项全球多中心、随机对照的III期研究，研究对比了奥妥珠单抗联合化疗方案（G-化疗组）和利妥昔单抗联合化疗方案（R-化疗组）诱导治疗初治FL患者的疗效。结果显示，G-化疗方案显著改善患者的PFS（3年PFS率80.0% vs 73.3%，HR=0.66，P=0.001），使初治FL患者的进展、复发或死亡风险降低34%，早期进展（POD24）风险降低46%[8]。8年随访中，患者耐受性良好，总体安全性与既往分析一致，未观察到新的安全性问题[9]。

随着创新CD20单抗循证医学证据的不断增加，以及指南的不断更新，标准化治疗方案与规范化治疗体系逐渐完善，为医生的临床实践提供指导，为改善患者预后、提高生存率提供助力。

Q

问题3：创新药物的出现为iNHL的治疗带来新的希望，药物疗效与机制和药代动力学（PK）优势密不可分。请您简要谈谈奥妥珠单抗有哪些机制和药学数据优势。

▎杨海燕教授：

奥妥珠单抗能够成功上市，并快速应用于临床，除了医保覆盖了FL诱导治疗和维持治疗，同时药价的降低“精准补齐”患者需求，其创新机制带来的疗效优势也非常重要。

首先，从药学角度看，药物结构决定了其理化性质、体内过程和生物活性，最终影响临床疗效。奥妥珠单抗在FL一线治疗中出色疗效正是得益于其独特结构和作用机制。奥妥珠单抗是全球首个人源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗，人源化结构有助于降低免疫原性；与CD20结合后不易形成四聚体，减少内吞，较I型稳定性更高，直接细胞死亡作用（DCD）增强；Fc糖基化修饰特点可促进效应细胞结合，增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用/抗体依赖的细胞吞噬（ADCC/ADCP）[10-12]。较I型抗CD20单抗，II型抗CD20单抗有更高的抗体稳定性，更强的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和细胞直接死亡（DCD）作用，以及更快的CD20靶点饱和速率[10-12]。

其次，在我国淋巴瘤患者中开展的PK研究GERSHWIN结果显示，奥妥珠单抗治疗后中国人群的PK特征与非中国人群相似[13]。GERSHWIN研究结果提示，奥妥珠单抗足量给药可实现靶点更快饱和，减少个体差异导致的血药浓度差异性，从而获得更高疗效。因此，基于PK数据优化奥妥珠单抗剂量方案，在第一周期的D1、D8 和 D15（21 天周期）进行3次输注，剂量为1000mg，该剂量方案被用于Ⅲ期临床试验，并最终成为获批剂量[14]。

Q

问题4：请您谈谈为了推进众多类型iNHL的规范化治疗，我们还能做什么？

▎杨海燕教授：

抗CD20单抗的出现彻底改变了iNHL的治疗模式。奥妥珠单抗是全球首个人源化糖基化Ⅱ型CD20单抗，其创新机制与PK优势显著延长患者PFS，优化了现有治疗模式，目前已在多个iNHL亚型治疗中进行了探索并取得进展，包括MZL、FL、CLL/SLL、MCL等。

GADOLIN III期研究[15]对比了利妥昔单抗治疗后复发难治的iNHL（FL、MZL、SLL）患者分别接受奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB组）与苯达莫司汀单药（B组）治疗的效果。长期随访分析显示[16]，相较于B组，GB组中位PFS显著延长（25.8月 vs 14.1月），疾病风险下降43％（HR＝0.57，P＜0.0001），中位总生存期（OS）长于B组（88.3月 vs 65.6月），死亡风险下降33％（HR＝0.77，P＝0.0810）。其中，FL亚组的数据与总人群数据基本一致，GB方案使FL患者的疾病进展及死亡风险相对于单药治疗降低了48%。在总体不良反应方面，未出现非预期的安全性事件[16]，提示对利妥昔单抗治疗后疾病进展的FL患者，GB方案是一种新的治疗选择。

对于MCL治疗，奥妥珠单抗联合方案在治疗初治、复发难治MCL患者均表现出良好的疗效与安全性：

  • OASIS研究对伊布替尼+奥妥珠单抗+Venetoclax的疗效展开探究，结果显示[17, 18]，初治MCL患者1年PFS和OS率分别为93.3%和100%；复发难治MCL患者2年PFS和OS率分别为69.5%和68.6%。

  • 一项II期试验显示泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOVen方案）治疗初治TP53突变型MCL展现出良好的疗效、耐受性和安全性。研究显示[17]，中位随访4个月，客观缓解率（ORR）达86%，完全缓解（CR）率64%。

  • LyMa-101研究探索了奥妥珠单抗+地塞米松+顺铂+阿糖胞苷（G-DHAP）方案在一线治疗符合移植条件的MCL中的疗效与安全性[17]，结果显示，G-DHAP方案诱导治疗结束时，92%（78/85）患者获得缓解，79%（67/85）患者达到CR，12个月时的PFS率和OS率分别为94%和96%，骨髓MRD阴性率达75%，提示G-DHAP方案是符合移植条件的MCL患者的一线诱导治疗新选择。

对于CLL的治疗，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新了ELEVATE-TN研究5年的随访结果[19]。研究结果显示，中位随访58.2个月，A+O组与A组的中位PFS显著高于O+Clb组[未达到（NR） vs. 27.8个月，P＜0.0001，A+O vs. O+Clb：HR=0.11；A vs. O+Clb：HR= 0.21]，A+O组和A组的预估5年PFS率分别可达84%和72%，预估5年总生存率达90%和84%。该研究通过长期的随访，证实奥妥珠单抗联合治疗可为初治CLL带来长期的生存获益。

实际上，奥妥珠单抗已在国际临床应用多年，并在近100余个国家获批上市，其有关临床结果在ASH、ASCO、EHA等会议上均有发布。创新CD20单克隆抗体奥妥珠单抗对存在利妥昔单抗治疗后疾病进展耐药的患者，仍可以产生抗肿瘤活性，展现出良好的疗效及安全性。

为使iNHL患者获得更好的预后与生存质量，一方面，仍需加大在创新药研发领域的投入，加快新药研发速度，保证新药研发质量。科技创新是提高治疗水平的第一生产力。只有肿瘤药物的创新，才有肿瘤治愈的可能。随着临床研究，基础科研和转化医学的进一步发展和完善，将大幅度促进血液肿瘤治疗水平的提高。另一方面，进一步推广iNHL规范化的治疗，可提高临床规范用药水平，有助于提高患者的治疗缓解率和生存率。加快推进我国规范化治疗进程是关键步骤，而临床指南可以达到引领全国各级医生为患者提供规范化治疗的目的，淋巴瘤亚专科的建设是规范化管理的主要措施。

中国科学院大学附属肿瘤医院在院领导和兄弟科室支持和协助下，整合现有临床、病理、护理资源，逐步建立淋巴瘤亚专科和多学科诊疗（MDT）团队。同时，创新药物快速发展，如奥妥珠单抗在各类iNHL中的良好表现，丰富了iNHL患者一线诱导治疗、维持治疗及复发进展后的标准治疗方案，在推进淋巴瘤规范化管理进展的同时，也加速淋巴瘤亚专科的建设。另外，中国科学院大学附属肿瘤医院也开设了恶性淋巴瘤MDT门诊，是以患者为中心，依托多学科团队，为恶性淋巴瘤患者制定规范化、个体化、连续性的综合治疗方案。未来我们会继续加强多学科联合下医、护、技人员技能提升，也希望我院淋巴瘤亚专科建设和全程化管理经验，能够为推动淋巴瘤规范化治疗提供助力。

小结

iNHL规范化治疗有助于延长患者PFS，改善预后，提高生活质量，但目前我国iNHL临床治疗仍存在不足。因此，进一步推广规范化治疗，提高临床规范用药水平势在必行。奥妥珠单抗基于扎实的循证医学证据和卓越的临床价值，获得国内外指南的一致推荐，已成为FL的标准治疗方案。相信在指南引领下，规范化使用奥妥珠单抗能真正有助于发挥其最佳临床疗效，助力各中心临床实践标准化。未来，在iNHL规范化治疗体系不断完善下，我国将进一步加强iNHL专科专病的发展、多学科合作以及淋巴瘤患者的全程健康管理，见证新时代下新药、新方案的不断涌现为患者带来更多临床获益。

专家简介

张清媛 教授

  • 主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

  • 黑龙江省肿瘤防治研究所所长

  • 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

  • 哈尔滨医科大学首席科学家

  • 哈尔滨医科大学星联计划杰出教授

  • 肿瘤学国家重点专科带头人

  • 国家百千万人才工程入选者

  • 国家突出贡献中青年专家

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

专家简介

杨海燕 教授

  • 中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

  • 主任医师、医学博士、硕导

  • CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

  • 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

  • 中国老年血液肿瘤协会委员

  • 中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委

  • 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心中国淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家

  • 浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组组长

  • 浙江省抗癌协会肿瘤重症专委会常委

  • 浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委

  • 浙江省抗癌协会血液分会委员

  • 浙江省医师协会血液分会委员

参考文献：

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