长时间循环的纳米药物能有效地将化疗药物输送到肿瘤中，然而，单纯地延长纳米药物的血液循环会增加药物对白细胞的伤害，导致血液学毒性。为了有效解决这个问题，美国芝加哥大学林文斌团队近日发展了一种新型核壳纳米药物OxPt/SN38，其核心是亲水的奥沙利铂（OxPt）前药配位聚合物，外壳是含有疏水性胆固醇偶联的SN38前药（Chol-SN38）的脂质。其中Chol-SN38的设计是利用缩醛连接子 （linker）将胆固醇与SN38的酚羟基偶联，并用三甲基硅烷基（TMS）保护SN38中20-羟基的位置（图1）。这种设计让Chol-SN38利用酯酶催化裂解其缩醛linker邻近的碳酸酯键，然后通过酸介导水解TMS基团，分两个阶段释放SN38，从而有选择性地在酸性环境肿瘤中释放SN38。

▲图1.OxPt/SN38纳米药物示意图，其核心是Zn-(OxPt-bisphosphate)配位聚合物，外壳是Chol-SN38、胆固醇、DOPC和DSPE-PEG2000。在Chol-SN38中，SN38通过在酚羟基位置通过可裂解缩醛linker与胆固醇偶联和并于20-羟基位进行TMS保护而被双重修饰。

作为FDA批准的一线SN38前药，伊立替康（IRI）在临床应用上已经取得巨大成就。然而高剂量的伊立替康带有严重的嗜中性粒细胞减少症和腹泻等副作用。这与其释放机制有极大联系：伊立替康在进行注射之后会主要集中在肝脏富集并且在肝脏酯酶催化下迅速释放SN38，造成血液中SN38的高度暴露。通过药代动力学和组织分布研究发现，与伊立替康相比，OxPt/SN38将SN38的血液暴露量减少9.0倍，将SN38的肿瘤暴露量增加4.7倍(图2)。因此，OxPt/SN38通过化学修饰后的两阶段释放机制能让SN38更好地减轻伊立替康的副作用。

▲图2.(a) IRI与Chol-SN38的SN38释放机制；(b,c) IRI和OxPt/SN38的药代动力学。

研究还发现OxPt/SN38的高肿瘤暴露能够通过引起强烈的细胞凋亡和免疫原性细胞死亡，抑制了皮下、自发和转移性肿瘤模型的肿瘤生长。OxPt/SN38与免疫检查点阻断剂表现出强大的协同作用，使皮下结直肠和胰腺肿瘤消退，治愈率达33-50%，并在TRAMP自发性前列腺癌模型和结直肠癌肝转移模型中大大抑制了肿瘤的生长和侵袭，而不引起副作用。

机理研究显示，静脉注射后的OxPt/SN38在酸性的肿瘤微环境中优先释放活性药物（图3）。OxPt/SN38不仅通过抑制DNA复制来杀死癌细胞，还能诱导严重的免疫原性细胞死亡并上调肿瘤细胞和树突状细胞上的PD-L1表达。肿瘤细胞有更多的表面的钙网蛋白（CRT）表达和DAMPs的释放，如HMGB1，有利于巨噬细胞和树突状细胞吞噬垂死的肿瘤细胞，进行抗原处理和表达。树突状细胞迁移到淋巴结以激活T细胞。巨噬细胞从M2到M1的重新极化进一步加强了吞噬作用，并激活了肿瘤免疫微环境。肿瘤杀伤性的T细胞进一步增殖并浸润到肿瘤中，对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。肿瘤细胞中PD-L1的上调也使其受到PD-L1抗体的阻断，从而使T细胞更加活跃。

这项工作强调了将创新的前药设计和纳米医药制剂结合起来，具有解决癌症治疗中降低毒性和可控递送药物需求的潜力以及临床转化的前景。该研究成果由美国芝加哥大学林文斌团队完成，发表于国际顶级期刊《ACS Nano》。美国芝加哥大学化学系博士生江晓闽为论文的第一作者。

▲图3. OxPt/SN38参与的肿瘤免疫机制示意图。

通讯作者简介

林文斌教授是美国芝加哥大学化学系James Frank教授席位。林文斌在 Nature Nanotechnology 、Nature Chemistry、Nature Catalysis, Nature Biomedical Engineering, Nature Materials, Angewandte Chemie International Edition、Journal of the American Chemical Society等期刊发表研究论文 400 余篇，文章被引用超过 68,000 次，h-index 为 127。他曾获得美国国家科学基金会职业奖、阿诺德和梅贝尔·贝克曼青年研究员奖，并于 2009 年入选由发表文章影响因子评选的 1999-2009 年度全球“十大化学家”。林教授所领导的研究团队是国际上最早进行理性设计合成金属－有机框架材料（又叫配位聚合物）的团队之一。林文斌教授团队创造性地开发了多种基于纳米配位聚合物的生物可降解性、高药物载量以及分子可调控性的新型纳米抗癌药物并率先报导了局部纳米药物递送用于局部免疫激活与系统性免疫治疗相结合的癌症治疗新思路。为了推动相关产品的临床转化，林文斌教授创立了名为Coordination Pharmaceuticals的生物医药公司，目前已有三种药物进行临床研究。http://linlab.uchicago.edu/

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c09788

来源：高分子科学前沿

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