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洛拉替尼为ALK+晚期NSCLC患者带来一线治疗优选。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变因其发生率低而ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有效率高被称为“钻石突变”，临床上的针对性靶向药物已有多款，而最近上市的三代ALI-TKI洛拉替尼在一线治疗疗效、穿透血脑屏障等方面具有明显优势，同时还兼顾了安全性。为了更详细了解洛拉替尼在ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的优势，以更好地指导临床实践用药，“医学界肿瘤频道”有幸邀请到盐城市第一人民医院陈平教授对此进行学术分享并发表个人见解。

创新结构造就非凡疗效

ALK最初于1996年作为间变大细胞淋巴瘤（ALCLs）某一亚型的原癌基因被发现，其与核仁磷酸蛋白（NPM）的融合基因是最早被发现的ALK融合基因[1]，该融合基因由含有ALK基因位点的2号染色体短臂及含有NPM基因位点的5号染色体长臂易位形成。ALK融合蛋白中，有一特定的激酶域，即三磷酸腺苷（ATP）的结合位点，ALK融合蛋白与ATP结合可导致ALK及其下游信号通路组成性激活，从而引起细胞异常增殖和分化[2]。

已有研究表明，存在ALK融合基因的肿瘤细胞，其生长和存活依赖ALK及其下游信号通路的持续激活[3]，阻断ALK融合蛋白与ATP的结合可导致细胞生长受限及凋亡。目前已上市的ALK-TKI均为ATP竞争性TKI，但与ALK激酶域结合位点存在差异，一/二代ALK-TKI为无环类化合物，而三代ALK-TKI如洛拉替尼创新性引入大环酰胺结构。

陈平教授介绍：“大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心，而其他TKI由于带有长链，无法完全进入口袋[4]。未进入口袋部分易受G1202R等溶剂前突变的影响，形成溶剂前残基，并与多种一/二代ALK-TKI直接接触，对这些药物产生耐药性[5]，而三代ALK-TKI紧凑的大环结构可避免这种情况发生，从而提高抗肿瘤活性和血脑屏障穿透能力[4]。最近上市的三代ALK-TKI洛拉替尼在ALK+晚期NSCLC的一线治疗以及脑转移患者的治疗等方面很好地验证了其结构优势。”

图1. ALK 激酶结构域ATP结合口袋中的ALK-TKI

*A：TAE684；B：克唑替尼 ；C：塞瑞替尼 ；D：阿来替尼；E：洛拉替尼 ；F：布格替尼

一线获益，洛拉替尼突破性延长中位PFS至3年以上

洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构，以及更小的分子量提高了抗肿瘤活性，使得洛拉替尼在ALK+NSCLC患者的一线治疗中显示出良好疗效，并在CROWN研究中得到充分体现。CROWN研究[6]是一项国际多中心、随机、III期研究，旨在评估洛拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入296例初治的ALK+晚期NSCLC患者，按1：1的比例随机分组接受洛拉替尼（n=149）和克唑替尼（n=147）治疗。

陈平教授表示：“2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了CROWN研究的最新结果，特别是受到广泛关注的3年无进展生存期（PFS）结果。数据截至2021年9月20日时，根据盲态独立评审委员会（BICR）评估的主要终点PFS结果，洛拉替尼组和克唑替尼组的PFS中位随访时间分别为36.7个月和29.3个月，洛拉替尼继续显示出优异的临床疗效：

  • 洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS分别为NR vs 9.3个月（95%CI：0.184-0.388）。

  • 洛拉替尼组的3年PFS率为63.5%，远超克唑替尼组的18.9%。

虽然目前CROWN研究中洛拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到，但已突破性延长至3年以上，且曲线未见下行趋势，未来将继续获益。另外，CROWN研究中，经洛拉替尼一线治疗后，ALK+晚期NSCLC患者的疾病进展或死亡风险较克唑替尼下降73%（HR=0.27），意味着患者可获得更大程度获益。洛拉替尼或将成为ALK+晚期NSCLC患者的一线治疗优选。”

图2. CROWN研究中洛拉替尼组与克唑替尼组的PFS结果

强穿透，洛拉替尼护脑能力突出

脑部是肺癌患者最常见的远处转移部位，治疗难度高且严重影响患者的生活质量与生存预后。因大多数药物无法穿透血脑屏障，脑转移患者的治疗是临床一大难点。陈平教授指出，洛拉替尼因其分子量小，大环酰胺结构可完全进入口袋中心，因而更容易穿透血脑屏障。

CROWN研究中，对于基线伴脑转移患者，洛拉替尼组的3年PFS率为50.3%，克唑替尼组无相关数据；洛拉替尼组的客观缓解率（ORR）达83.3%，克唑替尼组为23.3%；更有高达72.2%的患者经洛拉替尼一线治疗后达到颅内完全缓解（CR），而克唑替尼组仅7.7%[6]。

同样值得注意的是，陈平教授强调，在对112例基线无脑转移患者的3年随访中，仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展率高达99.1%[6]。这也意味着洛拉替尼对于基线无脑转移的患者可明显有效预防或延缓脑转移的发生。

陈平教授总结道：“洛拉替尼对于ALK+晚期NSCLC患者肿瘤的整体控制能力令人惊艳，不仅可以有效治疗脑转移病灶，还具有颅内的保护作用。此外，洛拉替尼在有效治疗脑转移的同时并未带来更多不良反应，在CROWN研究的长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号，因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%[6]，绝大多数患者可持续从中获益。洛拉替尼将有望在保障生活质量的同时打破脑转移难治僵局。”

期待洛拉替尼尽早纳入医保，惠及更多患者

陈平教授最后提到一个同样关键的问题：“ALK+NSCLC患者生存期长的同时也意味着要承担更为持久的经济负担，且肿瘤的治疗往往会多方面影响患者的收入来源，而经济问题也是影响患者选择药物的关键因素之一。目前，ALK-TKI‘三代同堂’，如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益，一直是临床上争论的焦点，原因之一便是药物费用问题。期待未来洛拉替尼能尽早纳入医保，为患者提供更加可及、可负担的优先选项，充分发挥洛拉替尼的优势为广大肺癌患者带来切实的获益。”

专家简介

陈平 教授

盐城市第一人民医院肿瘤科主任，主任医师

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

中国抗癌协会原发灶不明专业委员会委员

江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

江苏省老年医学会肿瘤学分会副主任委员

江苏省化疗与生物治疗专家委员会委员

江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委

江苏省中西医结合学会肿瘤分会常委

江苏省康复医学会肿瘤康复主委会委员

江苏省淋巴瘤专家委员会常委

盐城市化疗与生物治疗专家委员会主任委员

盐城市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

盐城市转化医学副主任委员

参考文献：

[1]Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma[J]. Science, 1994, 263(5151): 1281-1284.

[2]Ando K, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.

[3]McDermott U, Iafrate AJ, Gray NS, et al. Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors[ J]. Cancer Res, 2008, 68(9): 3389-3395.

[4]Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016 Sep;27 Suppl 3:iii4-iii15.

[5]Della Corte CM, et al. Role and targeting of anaplastic lymphoma kinase in cancer. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):30.

[6]Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

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