肥胖是一种复杂的多因素导致的代谢性疾病。身体质量指数（BMI）通常用于衡量成人超重和肥胖。BMI≥ 25为超重，BMI≥ 30为肥胖。WHO数据显示，2016年，全球成年人中有39%超重，而13%为肥胖。2020年，全球约有3900万5岁以下儿童超重和肥胖。肥胖增加了心血管疾病、糖尿病和某些癌症的患病风险。全球每年至少280万人死于超重和肥胖所导致疾病。导致肥胖的因素很多，但归根结底，肥胖是脂质储积与脂质消耗之间的不平衡造成的。脂质水解酶ATGL是水解甘油三酯的限速酶。众多小鼠和人类研究表明它与肥胖相关。ATGL的抑制剂 (Atglistatin) 能够抑制小鼠受高脂饮食诱导产生的肥胖，还对小鼠心肌有保护作用【1, 2】。对于ATGL转录、激活和失活的研究较多，但是对于其在体蛋白稳定性的研究少有报道。

近日，来自中国科学院遗传与发育生物学研究所的黄勋研究组在Diabetes上发表N-end Rule-Mediated Proteasomal Degradation of ATGL Promotes Lipid Storage的文章，发现了一个新的ATGL蛋白稳定性调控机制。ATGL蛋白稳定性可通过N端规则通路（N-end rule pathway）进行调控，而N端规则泛素连接酶UBR1和UBR2可以影响ATGL的蛋白水平。构建了AtglF2A/F2A基因敲入小鼠，其 N端第二位氨基酸（F →A）突变，从而提升了ATGL的蛋白稳定性。该小鼠可抵抗高脂饮食诱导的脂肪肝和肥胖。这些数据表明ATGL的蛋白稳定性调控对肥胖至关重要。

通过线虫中进行的遗传筛选，作者首先发现了抑制蛋白酶体活性相关基因可有效降低脂质储积，从而暗示蛋白酶体活性和脂质储积的相关性。进一步研究发现这一现象在果蝇和人类细胞中也保守。为了研究蛋白酶体活性如何影响脂质储积，作者发现甘油三酯水解的限速酶ATGL可受蛋白酶体抑制剂MG132的调节。用MG132处理HepG2细胞，ATGL的泛素化水平增加。敲降ATGL可抑制MG132处理的细胞所导致的脂质储积降低，提示蛋白酶体活性降低可提升ATGL蛋白量/活性，从而降低细胞脂质储积。进一步寻找泛素化标记ATGL的E3连接酶，发现N端规则通路中的UBR1和UBR2对于维持脂质储积很重要，而且UBR1和UBR2可以影响ATGL的蛋白水平。提示ATGL的降解可通过N端规则通路进行调控。N-端规则是蛋白质N端氨基酸残基可以决定该蛋白质自身半衰期。当把ATGL第二位氨基酸（N端降解决定子）从不稳定残基苯丙氨酸（F）替换为稳定残基丙氨酸（A），提升了ATGL蛋白稳定性和脂质水解活性。同时，作者构建了AtglF2A/F2A基因敲入小鼠，该小鼠脂肪组织和肝脏中ATGL的蛋白稳定性增加，对高脂饮食诱导的肥胖和脂肪肝等相关症状有非常明显的改善作用。最后，探索了小鼠体内UBR1调控ATGL降解的生理效应。发现对照小鼠肝脏敲降UBR1可提升肝ATGL的蛋白水平、降低脂肪肝、增加胰岛素敏感度。然而，敲降UBR1对AtglF2A/F2A小鼠不能产生上述生理效应。

图1：AtglF2A/F2A基因敲入小鼠可抵抗高脂饮食诱导的脂肪肝和肥胖。

该研究揭示一个ATGL新的调控机制，为治疗肥胖等代谢疾病提供了新的思路。以往研究表明脂肪组织敲除或过表达ATGL都可产生有益于改善肥胖的效应。该研究也揭示了在体内维持合适的ATGL水平对维持人类健康至关重要。ATGL上调水平和部位都可能决定ATGL介导的脂质水解所产生的生理效应。

https://doi.org/10.2337/db22-0362

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参考文献

1. Schweiger M, Romauch M, Schreiber R, Grabner GF, Hutter S, Kotzbeck P, Benedikt P, Eichmann TO, Yamada S, Knittelfelder O, Diwoky C, Doler C, Mayer N, De Cecco W, Breinbauer R, Zimmermann R, Zechner R: Pharmacological inhibition of adipose triglyceride lipase corrects high-fat diet-induced insulin resistance and hepatosteatosis in mice (vol 8, 14859, 2017).Nature Communications2017;8

2. Thiele A, Luettges K, Ritter D, Beyhoff N, Smeir E, Grune J, Steinhoff JS, Schupp M, Klopfleisch R, Rothe M, Wilck N, Bartolomaeus H, Migglautsch AK, Breinbauer R, Kershaw EE, Grabner GF, Zechner R, Kintscher U, Foryst-Ludwig A: Pharmacological inhibition of adipose tissue Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) by Atglistatin prevents catecholamine-induced myocardial damage.Cardiovasc Res2021

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