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育龄期女性慢性风湿类疾病管理：国内外指南对比

部分风湿疾病在女性中的发病率高于男性，且发病高峰期为育龄期[1,2]。这一特征为部分女性疾病管理及用药依从性带来了不小的挑战。在育龄期女性患病人群中，女性往往会因为对疾病用药产生的生殖影响心存忧虑而出现自行停药的情况 [3] 。

风湿性疾病患者在产后疾病加重或暴发风险不可忽略。对于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病关节炎患者来说，其产后疾病暴发风险分别为48%、90%及40% [4,5] 。不论是从母亲本身或胎儿结局出发，育龄女性风湿性疾病的管理均应受到充分重视，避免应一些错误、陈旧的用药观念对母婴结局造成不可挽回的伤害。近年来，国内外指南对风湿病患者妊娠期、哺乳期用药做出了重要更新。

【2020ACR风湿病生殖管理指南】

美国风湿病学会于2020年2月23日发布了风湿和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南 [7] ，该指南涵盖了避孕、辅助生殖、使用促性腺激素保留生育能力、更年期激素替代治疗、妊娠评估和管理以及药物使用六方面。

对于女性病患来说，在尝试怀孕前就要考虑到药物的影响。该指南对女性患者在三个时期使用的药物做出了推荐建议。TNF-α抑制剂被认为是控制慢性风湿性疾病非常重要的药物之一，广泛应用于类风湿性关节炎等疾病的治疗。目前国内常用的TNF-α抑制剂主要包括：英夫利昔单抗，依那西普，阿达木单抗，培塞利珠单抗，戈利木单抗，托珠单抗。

在目前所有TNF-α抑制剂中，美国风湿病学会（ACR）唯一强烈推荐培塞利珠单抗用于育龄女性的疾病管理的整个过程中（备孕、妊娠及哺乳期）。对于英夫利昔单抗，依那西普，阿达木单抗等在育龄女性中使用时，应严格关注停药时间。而停药后带来的疾病活动程度及疾病暴发风险，需格外进行关注。

【2016版EULAR用药建议】

欧洲风湿病联盟（EULAR）对孕前、孕期和哺乳期使用抗风湿病的药物给出相关的定义，在2016版指南中对妊娠和哺乳期使用抗风湿药物制定了4条总体原则和11条建议 [6] 。

生物制剂中的TNF-α拮抗剂在孕早期和孕中期应用是安全的。加强患者教育有助于改善妊娠及哺乳期风湿性疾病的治疗。从其总则来看，EULAR强调了对于育龄期风湿疾病患者妊娠计划给与关注的必要性；对孕前、孕期和哺乳期的风湿病患者治疗的宗旨是降低母亲的疾病活动性；用药对于胎儿及新生儿的风险应权衡利弊，未治疗的母体疾病所产生的风险不仅仅是对患者本身有害，对胎儿以及新生儿也同样有害；孕期和哺乳期的用药决策应由各科医生、患者及其他相关人员意见一致后制订。

EULAR关于妊娠期/哺乳期患者生物制剂使用的专家意见和共识声明（2016版）

EULAR推荐的在怀孕及哺乳期优先级最高的、可以全程使用的TNF-α抑制剂亦为培塞利珠单抗，与ACR指南是一致的。

【中国循证指南】

以上为国外应用广泛的育龄女性风湿性疾病管理的指南推荐意见，中华医学会风湿病学会分会在借鉴国内外诊治经验及指南共识的基础上，依据循证医学对风湿病患者备孕期、妊娠期及哺乳期更新了相关指南推荐意见 [8] 。这一指南的更新是我国临床加强对于育龄期风湿性疾病患者疾病规范管理的重要体现。

妊娠期使用TNF-α抑制剂不增加不良妊娠事件和新生儿缺陷的发生，不增加新生儿发生严重感染的风险 [8] 。相反，妊娠期停用TNF-α抑制剂可能增加围产期或产后疾病复发加重风险。

值得注意的是，与国外两个权威指南一致，我国药物使用规范亦明确指出了，妊娠期首选TNF-α抑制剂应为培塞利珠单抗，因其不含Fc段，故其极少通过胎盘转运，该药可以在全妊娠期使用，无需调整剂量。含Fc段的TNF-α抑制剂需在妊娠晚期停药，以减少药物进入胎儿循环对胎儿造成潜在风险。

女性风湿病患者备孕期和妊娠期避免使用的药物及停药时间 [8]

【总结】

整体看来，疾病活动度与不良妊娠结局密切相关。针对育龄期女性的风湿性疾病治疗治疗关注重点可分为孕前、孕中以及孕后。本期内容从各国更新指南的角度简要陈述育龄期妇女慢性风湿性疾病的正确用药理念。在风湿病患者妊娠期间，应始终注意其临床规范管理，在各阶段控制疾病活动度、预防疾病爆发。

部分风湿疾病患者属于高危妊娠，加强对育龄期女性慢性风湿性疾病的管理有助于控制疾病活动度，从而获得最佳妊娠结局。依据各国指南来选择各阶段最适宜的风湿疾病用药，对妊娠患者临床获益至关重要。

专家简介

李玲 副主任医师

  • 医学博士

  • 广东省人民医院风湿科教学主任，硕士研究生导师

  • 毕业于中国协和医科大学北京协和医院 风湿免疫专业

  • 意大利马尔凯理工大学临床风湿病中心访问学者

  • 专长：肌骨关节超声技术应用于各种风湿病关节炎的早期诊断和个体化治疗领域

  • 第三届中国医师协会风湿病分会青年委员会委员

  • 中华医学会心身医学分会心身风湿学组委员

  • 中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会委员

  • 中国中药协会风湿免疫病药物研究专委会委员

  • 广东省医学会内科学分会青年委员会副主任委员

  • 广东省医疗行业学会风湿病分会副主任委员

  • 广东省临床医学学会心身医学分会心身风湿学组副组长

  • 广东省临床医学学会脊柱健康与疾病防治专委会副主任委员

  • 广州市医学会风湿病分会常委

参考文献

[1]Rudan I, et al, J Glob Health. 2015 Jun;5(1):010409.

[2]李蓉,et al.中华风湿病学杂志,2021,25(03):202-206.

[3]Tincani A, Taylor P, Fischer-Betz R, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2018;77:866

[4]de Man YA, et al. Arthritis Rheum. 2008;59(9):1241–1248.

[5]Jethwa H, et al. J Rheumatol. 2019 Mar;46(3):245-250.

[6]Götestam Skorpen C, et al. Ann Rheum Dis. 2016 May;75(5):795-810.

[7]Sammaritano LR, et al. Arthritis Rheumatol. 2020 Apr;72(4):529-556.

[8]张文, et al. 中华内科杂志，2021,60(11):946-953.

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