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哪些病毒可能导致病毒性脑炎？抗病毒药物有哪些？指南推荐如何？
脑炎是一种以精神状态改变、急性发热、癫痫发作、神经功能缺损、脑脊液（CSF）细胞增多、神经影像学和脑电图异常为特征的综合征。临床常表现为急性起病的发热、头痛、呕吐、惊厥或意识障碍。脑炎的病因可以定义为由于中枢神经系统（CNS）的直接感染、感染前或感染后的原因以及非感染性原因。其中感染原因包括多种病毒、细菌（尤其是肺炎支原体等细胞内细菌）、寄生虫和真菌。大多数病毒性脑炎是急性的，但某些特定病原体也可能以亚急性和慢性表现为特征，尤其是在免疫功能低下的人群中。
哪些病毒可能导致病毒性脑炎？
单纯疱疹病毒（HSV）脑炎是最常见的病毒性脑炎类型，每年发病率为1/250000至50000人。大多数HSV脑炎是由HSV-1引起的，但约有10%是由HSV-2引起的。后者通常发生在免疫功能低下的个体和新生儿身上，在他们身上会引起传播性感染。
水痘-带状疱疹病毒（VZV）会导致多灶性白质脑病，也是病毒性脑炎的一个相对常见的病因，特别是在免疫功能低下的人群中，而巨细胞病毒（CMV）几乎完全发生在这一人群中。肠道病毒最常导致无菌性脑膜炎，但也可能是脑炎的重要原因。
其他可能引起感染的病毒还包括人类疱疹病毒6、JC/BK病毒（进行性多灶白质脑病）、HIV（痴呆）、麻疹病毒（包涵体脑炎）等。
抗病毒药物在病毒性脑炎相关指南中的推荐地位
目前指南推荐对脑炎患者进行经验性或特异性的抗病毒治疗，然而，大部分病毒并没有特效抗病毒药物，目前可用的治疗方法只有很少部分来自于高质量的随机对照试验研究。例如在美国传染病学会（IDSA）指南中，只有阿昔洛韦治疗HSV脑炎被列为A级推荐强度（良好证据支持使用推荐），I类证据质量（证据来自1项或多项随机对照试验）。研究表明，阿昔洛韦用于治疗HSV脑炎患者可显著改善预后，而如果延迟给予抗病毒药物，特别是入院后48小时以后，则与患者更差的预后相关。因此，及时开始抗病毒治疗对疑似病毒性脑炎患者来说是非常必要的。
IDSA与英国成人疑似病毒性脑炎的管理指南均建议使用更昔洛韦或磷甲酸钠治疗CMV和人类疱疹病毒6相关脑炎，使用阿昔洛韦治疗VZV相关脑炎，但这些建议是基于专家建议和描述性研究的中等水平的证据。
IDSA与英国成人疑似病毒性脑炎的管理指南均推荐对所有疑似脑炎患者启动经验性阿昔洛韦治疗。但这一建议所依据的证据质量低于随机对照试验。
常用抗病毒药物特点
▌阿昔洛韦
适应证（说明书）：
1．单纯疱疹病毒感染：用于免疫缺陷者初发和复发性黏膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的预防；也用于单纯疱疹性脑炎治疗。
2．带状疱疹：用于免疫缺陷者严重带状疱疹病人或免疫功能正常者弥散型带状疱疹的治疗。
3．免疫缺陷者水痘的治疗。
用于病毒性脑炎时（IDSA指南推荐）：对于HSV、VZV引起的脑炎均应使用阿昔洛韦，其中阿昔洛韦针对HSV脑炎作为A等级的推荐。对于病原不明的病毒性脑炎或疑似HSV的脑炎，在病原学检查没有明确结果的情况下，均应先使用阿昔洛韦治疗。
药物剂量及疗程：
治疗HSV脑炎时，成人按体重一次10mg/kg，一日3次，隔8小时滴注1次，共10日。成人一日最高剂量按体重为30mg/kg，或按体表面积为1.5g/m2。每8小时不可超过20 mg/kg。儿童患者推荐剂量每次10mg/kg，1次最大量不超过800mg，8小时滴注1次，静脉注射，持续14～21天。阿昔洛韦用于VZV脑炎的治疗时，剂量同HSV脑炎，疗程至少持续14d。肾功能减退者剂量应酌减。
注意事项：
1、仅供静脉滴注，每次滴注时间在1小时以上。
2、配制后的溶液应在12小时内使用。冰箱内放置会产生沉淀。
3、不可用含苯甲醇的稀释液稀释。药液呈碱性，与其他药物混合容易引起PH值改变，应尽量避免配伍使用。
4、可用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至100ml以上，使最后药物浓度不超过7g/L，否则易引起静脉炎。
5、急性或慢性肾功能不全者不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾功能衰竭。
6、静脉滴注后2小时，尿药浓度最高，此时应给病人充足的水，防止药物沉积于肾小管内。
7、一次血液透析可使血药浓度降低60%，故每次血液透析6小时应重复补给一次剂量。
8、肥胖患者的剂量应按标准体重计算。需要剂量调整时，可根据肌酐消除率调整。
9、对更昔洛韦过敏者也可能对阿昔洛韦过敏。
▌更昔洛韦
适应证（说明书）：
1.预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。
2.治疗免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。
用于病毒性脑炎时（指南推荐）：适用于CMV、人类疱疹病毒6引起的脑炎。
药物剂量及疗程：
治疗CMV感染时，每次5mg/kg，静脉注射，每12小时一次。肾功能减退者剂量应酌减。维持期根据治疗反应、耐受性等个体化调整，多推荐在初始诱导治疗期与膦甲酸钠合用。
注意事项：
1、须静脉滴注给药，不可肌内注射，每次剂量至少滴注1小时以上，患者需给予充足水分，以免增加毒性。
2、常见的不良反应为骨髓抑制，可引起中性粒细胞减少、血小板减少，并易引起出血和感染，用药期间应注意口腔卫生。
3、更昔洛韦化学结构与阿昔洛韦相似，对后者过敏的患者也可能对本品过敏。
4、避免与肾毒性药物同用（如两性霉素B、环孢素、氨基糖苷类等），可能加强肾功能损害。
5、与亚胺培南西司他丁同用可发生全身抽搐。
6、应避免与氨苯砜、喷他咪、氟胞嘧啶、长春碱、多柔比星、甲氧苄啶、磺胺类及核苷类药物合用。
7、用药期间应经常检查血细胞数，初始治疗期间应每二天测定血细胞计数，以后为每周测定一次。
▌膦甲酸钠
适应证（说明书）：
1、艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎。
2、免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染。
用于病毒性脑炎时（指南推荐）：适用于CMV、人类疱疹病毒6。
药物剂量及疗程：
（1）诱导治疗:推荐初始剂量为60mg/kg，每8小时一次，静滴时间不得少于1小时，根据疗效连用2-3周。
（2）维持治疗：维持剂量为90-120mg/kg/日（按肾功能调整剂量），静滴时间不得少于2小时。维持治疗期间，若病情加重，可重复诱导治疗及维持治疗过程。
注意事项：
1、使用期间必须密切监测肾功能，根据肾功能情况调整剂量，做到给药个体化。2、不能采用快速或弹丸式静脉推注方式给药。静脉滴注速度不得大于1mg/kg/分。
3、为减低肾毒性，使用以前及使用期间患者应水化；静脉输液（5%葡萄糖或生理盐水）量为2.5升/日，并可适当使用噻嗪类利尿药。
4、不能与其他肾毒性药物如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B或万古霉素等同时使用。不能与静注喷他脒联合使用，以免发生低钙血症。
5、避免与皮肤、眼接触，若不慎接触，应立即用清水洗净。
参考文献：
[1]Kenneth L. Tyler, M.D. Acute Viral Encephalitis. N Engl J Med 2018 Aug 9;379(6):557-566.
[2]Solomon T, Michael BD, Smith PE, Sanderson F, Davies NW, Hart IJ, Holland M, Easton A, Buckley C, Kneen R, Beeching NJ; National Encephalitis Guidelines Development and Stakeholder Groups. Management of suspected viral encephalitis in adults--Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect. 2012 Apr;64(4):347-73.
[3]阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠药品说明书
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本文来源丨医学界神经病学频道 本文作者 丨杨洋 本文审核丨李土明 副主任医师 责任编辑 丨陆离先生 向宇
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