本期论文

论文摘要

发表在这一期《欧洲心脏杂志》上的DIAMOND试验旨在探讨钾结合剂patiromer对射血分数降低的心衰患者血清钾水平的影响及其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)目标剂量应用的影响。

研究者共筛选了1642例射血分数降低的心衰和RAASi相关高钾血症史的患者，其中1195例纳入了patiromer和最优化的RAASi治疗的导入期：≥50%推荐剂量的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和50mg的盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯或依普利酮。878例(84.6%)患者达到了RAASi治疗的目标剂量；439例随机分配到patiromer治疗组，439例随机分配到安慰剂组。所有患者、医生和结果评估人员对治疗分配不知情。主要终点是校正的血清钾平均变化的组间差异。研究者进一步评估了5个分层的次要终点。治疗结束时，中位随访时间为27(13-43)周，校正的钾离子平均变化在patiromer组为+0.03 mmol/l，在安慰剂组为+0.13 mmol/l[patiromer组与安慰剂组校正的平均变化的差异为：−0.10 mmol/l(95%可信区间，CI−0.13，0.07)；P < 0.001]。patiromer组高钾血症>5.5 mmol/l的风险[风险比(HR) 0.63；95%，CI 0.45，0.87；P = 0.006)、盐皮质激素受体拮抗剂剂量减少(HR 0.62；95% CI 0.45， 0.87；P = 0.006)和校正的高钾血症事件总数/100人年(77.7和118.2；风险比0.66；95% CI 0.53， 0.81；P < 0.001)较低。校正的高钾血症相关事件的发病率(胜率1.53，P < 0.001)和RAASi使用总评分(胜率1.25，P = 0.048)倾向于patiromer组。两组间不良事件相似。

DIAMOND试验表明：同时使用钾结合剂patiromer和大剂量盐皮质激素受体拮抗剂可降低复发性高钾血症的风险。

观点论述：“心”声一家谈

盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)-螺内酯和依普利酮对射血分数降低的心力衰竭患者有显著的疗效。MRAs降低了25-30%的全因死亡率，部分通过减少猝死，这是传统肾素-血管紧张素系统抑制剂所不具备的效果。此外，MRAs可使心力衰竭的住院率降低35-45%。这些好处在两个大规模试验中得到证实。

RALES和EMPHASIS-HF试验

RALES试验研究了未接受β受体阻滞剂的严重射血分数降低的心衰患者，随机给25 mg/天的螺内酯或安慰剂，平均观察24个月。在一项试验中，螺内酯从12.5 mg/天到75 mg/天的剂量使利钠肽水平明显降低，>25 mg/天的剂量疗效增加很少，高钾血症副作用明显增加。因此，将25 mg/天定为RALES试验螺内酯的靶剂量，也是临床应用的靶剂量。在RALES中，如果患者在8周后出现心衰进展，且无高钾血症，则可开50 mg/天的处方。然而，大多数患者没有滴定到50 mg/天的剂量；平均剂量为26 mg/天。在这个剂量下，螺内酯将全因死亡率降低了30%，心力衰竭住院率降低了35%。5.5%的安慰剂组血钾浓度≥5.5 mmol/L, 13.5%的安慰剂组每天服用25 mg，41%的安慰剂组每天服用50 mg。1-2%的患者出现严重的高钾血症。

EMPHASIS-HF试验招募了接受β受体阻滞剂治疗的轻度射血分数降低的心衰患者，如果肾功能正常，他们接受每日25毫克的依普利酮或安慰剂治疗4周，随后每天50毫克，平均21个月。慢性肾病患者的剂量减半。依普利酮将全因死亡率降低了24%，心力衰竭住院率降低了42%。血清钾浓度>5.5 mmol/L在安慰剂组和依普利酮组分别为7.2%和11.8%。血清钾>6.0 mmol/L为~ 2%。

对高钾血症的恐惧和新型钾结合剂的出现

这两项试验的结果确立了MRAs作为射血分数降低心衰的基础药物。然而，在临床实践中，只有约15-30%的心力衰竭患者接受了MRAs，因为担心严重的高钾血症危及生命。在RALES试验发表后，Juurlink等人报告了很多与高钾血症相关的住院和死亡。这一风险归因于不恰当地使用高剂量螺内酯，缺乏血清钾监测，以及在许多患者中使用钾补充剂。Trevisan等人证实了使用螺内酯>25 mg/天的严重高钾血症的风险，并报道说，在出现高钾血症时，医生通常会永久停用螺内酯，而不是像在RALES和EMPHASIS-HF中那样减少剂量。

几十年来，人们一直使用钾结合剂来减少胃肠道对钾的吸收，并开发出耐受性良好的药物(例如patiromer)。在PEARL-HF试验中，有高钾血症风险的射血分数降低的心衰患者被随机分配到patiromer组或安慰剂组，以确定patiromer治疗是否可以提高每天50 mg螺内酯的耐受性。观察4周后，patiromer组接受50mg /天螺内酯的例数更多(91%和74%)，但组间差异不显著。然而，应用patiromer可能使更多射血分数降低的心衰患者接受高剂量的MRAs。如果高剂量MRAs优于低剂量MRAs，那么在既往高钾血症患者中，patiromer可能使MRAs介导的死亡率和心力衰竭住院率进一步降低。

DIAMOND试验的目的和结果

发表在这一期《欧洲心脏杂志》上的DIAMOND试验旨在验证这一假设。射血分数降低的心衰和血钾浓度>5.0 mmol/L的患者，或在12个月内因高钾血症而减少或停用肾素-血管紧张素系统抑制剂或MRAs的患者进入导入期，在此期间他们接受(i)螺内酯50mg /天或依普利酮50mg /天，同时以≥50%的目标剂量服用其他肾素-血管紧张素系统抑制剂;(ii)patiromer(8.4-25.2 g/天)。如果患者在导入期结束时血清钾≥4.0和≤5.0 mmol/L，他们被随机分配到继续使用patiromer或切换到安慰剂(双盲)，并进行随访。如果随后观察到高钾血症，研究人员会减少MRAs的剂量，就像在RALES和EMPHASIS-HF试验中所做的那样。最初的主要终点是心血管死亡或因心力衰竭住院，计划治疗2388名患者约2.5年。在累积事件缓慢的情况下，研究人员及时挽救了试验，将注意力重新集中在878名患者的血钾浓度变化上，这些患者中位随访时间为27周。

DIAMOND试验发现血清钾浓度在patiromer组低于安慰剂组；19.4%的安慰剂组和13.9%的patiromer组血清钾含量>5.5 mmol/L。这些治疗差异在意料之中。然而，令人惊讶的是，在双盲随访中，尽管大多数患者在随机后使用了大剂量的螺内酯和其他保钾药物治疗，即使在没有patiromer治疗的情况下，约80%的既往高钾血症患者血清钾浓度没有超过5.5 mmol/L。

在DIAMOND中，patiromer增加接受>25 mg/天螺内酯的患者比例。然而，该药物并没有增加肾素-血管紧张素系统抑制剂的给药剂量。此外，在治疗组中，服用相同剂量的MRAs螺内酯25 mg/天或依普利酮50 mg/天的患者比例几乎相同(治疗组119例，安慰剂组121例)。根据这些发现，如果DIAMOND试验遵循最初的计划，那么在patiromer组中大剂量的MRAs是否会降低死亡率?

与低剂量MRAs相比，高剂量的MRAs并不改善预后

这个问题的答案取决于是否真正需要DIAMOND试验指定的MRAs目标剂量来进一步降低射血分数降低心衰的死亡率。在RALES试验中，使用平均26mg/天的螺内酯降低了死亡率，在25和50mg/天之间没有生存差异。同样，心肌梗死后患者服用25 mg/天的依普利酮减少了心血管死亡和因心力衰竭住院的人数，其获益幅度与服用50 mg/天时相似。最后，在EMPHASIS-HF中，随机分配25或50 mg/天依普利酮的患者在心血管死亡或因心力衰竭住院的综合风险方面有类似的降低。因此，所有的证据表明，25 ~ 50 mg/天的螺内酯和依普利酮减少主要心力衰竭事件相似。因此，和较低剂量相比，使用patiromer来增加50 mg/天螺内酯的使用可能不会对心衰产生益处。

鉴于这些观察结果，DIAMOND试验最重要的发现是，在31名安慰剂患者(7.1%)和20名patiromer患者(4.6%)停用MRAs。研究人员用patiromer治疗了400名高钾血症患者6个月，以达到这11名患者的差异——假设这11名患者在MRAs使用上的差异持续3年，这个差异非常接近需要接受MRAs治疗以防止一个主要心力衰竭事件的患者数量。考虑到patiromer的费用，人们可能会怀疑，用钾结合剂治疗>400名射血分数降低的心衰合并高钾血症患者3年，以避免一个重大事件是否是一种具有成本效益的策略。基于一项慢性肾病试验研究结果，在没有接受钾结合剂治疗的射血分数降低的心衰合并高钾血症患者中，60%的患者需要完全停用MRAs。然而，与其他心力衰竭试验(RALES和EMPHASIS-HF)一样，DIAMOND中高钾血症时强调了MRAs剂量的减少而不是停药。结果在DIAMOND试验结束时，80%未服用patiromer的患者仍在接受临床有效剂量的MRAs。

DIAMOND试验的真正启示

DIAMOND试验给我们的启示是，即使使用可能高于降低死亡率所需剂量的MRAs，绝大多数(~ 80%)射血分数降低的心衰合并高钾血症患者在没有使用钾结合剂patiromer的情况下不会出现复发性高钾血症。 重要的是，由于两种基础药物沙库巴曲/缬沙坦和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂降低了高钾血症的风险，同时对心衰结果有直接的好处，未来耐受MRAs的患者比例还会增加。 这些令人欣慰的发现意味着，如果我们真正寻求改善临床结果，我们必须缓解医生对高钾血症危险的过度恐惧。 在减缓射血分数降低心衰的进展方面，基于DIAMOND试验的MRAs给药策略是一种非常经济的、耐受性良好的方式。

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