胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，因缺乏有效的筛查手段，大部分胃癌患者诊断时已经处于疾病晚期，晚期胃癌的一线治疗手段主要为化疗与免疫治疗，对于一线治疗失败的胃癌患者，临床尚缺乏更加有效的二线治疗方案。2022年3月16日，雷莫西尤单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶类或含铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗，成为国内首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。值此雷莫西尤单抗上市会召开之际，医脉通特邀山东第一医科大学附属省立医院李乐平教授、天津医科大学肿瘤医院梁寒教授、解放军总医院白莉教授介绍雷莫西尤单抗用于晚期胃癌的疗效与安全性，并展望晚期胃癌治疗的未来发展方向。
专家简历
李乐平教授
泰山学者特聘教授、博士生导师、二级教授
山东省立医院副院长、普外科主任、胃肠外科主任
中华医学会外科学分会全国委员
中国医师协会外科学分会常务委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常委兼副秘书长
中国医师协会外科学分会MDT专业委员会副主任委员
中国医师协会外科学分会GIST专业委员会副主任委员
中国医师协会外科学分会ERAS专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会肠外肠内营养学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会副主任委员
山东省医学会微创医学分会主任委员
山东省医师协会结直肠外科医师专业委员会主任委员
山东省健康管理协会胃肠病学分会主任委员
《中华医学杂志（英文版）》、《中华胃肠外科杂志》、《中华消化外科杂志》、《中华普通外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《中国普外基础与临床》等编委，
山东省重点中青年培养计划（1020工程）
国家科技进步奖评审专家
梁寒教授
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长
中国抗癌协会整合医学专业委员会常委
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会委员
天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
《中国肿瘤临床》常务副主编
首届天津名医
入选爱思唯尔（Elsevier）2021中国高被引学者
入选2021中国肿瘤科研专家提名榜“研”值巅峰奖
白莉教授
解放军总医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士，博士生导师
北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（CSCO）理事
中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委
CSCO胃癌专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委
抗癌协会大肠癌专委会常委
实力出众：雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌疗效卓越，获得国内外权威指南优先推荐
李乐平教授
我国是胃癌大国，目前我国胃癌每年新发病例40万例，占全球的40%左右，其中中晚期约占70%-80%。RAINBOW研究是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估雷莫西尤单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇二线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂联合紫杉醇相比，雷莫西尤单抗联合紫杉醇的客观缓解率（ORR）（28% vs 16%，P=0.0001）和疾病控制率（DCR）（80% vs 64%，P=0.0001）显著提高，中位缓解持续时间（DoR）更长（4.4个月 vs 2.8个月），中位无进展生存期（PFS）（4.4个月 vs 2.9个月，P＜0.0001）与总生存期（OS）（9.6个月 vs. 7.4个月，P=0.017）显著延长，疾病进展风险降低了36%¹。
为进一步探索雷莫西尤单抗联合紫杉醇在亚洲晚期胃癌患者中有效性与安全性，研究者后续开展了一项RAINBOW的桥接研究—RAINBOW-Asia研究，该研究的中国亚组结果显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗中国晚期胃癌患者的中位PFS与OS分别为4.17个月和9.03个月，达到了预设终点，患者获益与RAINBOW研究一致²。基于RAINBOW与RAINBOW-Asia的成功结果，2022年CSCO 胃癌诊疗指南将雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为晚期胃癌二线治疗的I级推荐用药，2022 CACA胃癌指南优先推荐该方案用于晚期胃癌二线治疗，2022 NCCN胃癌指南推荐该方案为晚期胃癌二线治疗的优选方案³⁻⁵。雷莫西尤单抗联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中扮演着重要角色，开启了晚期胃癌抗血管生成治疗的新篇章。
梁寒教授
胃癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率与死亡率位居恶性肿瘤第三位，疾病负担较重。晚期胃癌二线治疗缺乏有效的治疗手段，患者生存状况不容乐观。RAINBOW证实，莫雷莫西尤单抗联合紫杉醇可改善患者OS、PFS、ORR以及DCR，并且安全可控¹。此外，由沈琳教授和徐瑞华教授牵头开展的RAINBOW-Asia桥接研究纳入了440例东亚地区一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，其中中国患者占比89%，患者2:1随机给予雷莫西尤单抗联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇治疗，该研究旨在探索雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗东亚和中国胃癌患者的疗效和安全性。2021年CSCO年会报道的RAINBOW-Asia研究中国亚组的结果显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇为患者带来显著生存获益的同时，患者的整体的耐受性良好，未观察到新的安全性信号²。RAINBOW-Asia研究是首个在中国晚期胃癌二线治疗中证实抗血管生成治疗临床获益的III期研究，其成功实现了中国胃癌晚期二线治疗多年来的首次突破，为雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为中国晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者有效的治疗选择提供了坚实的依据。雷莫西尤单抗现已获得NMPA的批准,成为国内首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物，为我国晚期胃癌患者二线治疗提供了新选择。目前，无论是HER2阳性还是HER2阴性，在晚期胃癌二线治疗中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇已成为标准治疗方案。
白莉教授
时至今日，胃癌的治疗仍然以化疗为基础，虽然临床上已开发了一些靶向药物，但是这些可及的靶向药物仅针对HER2阳性，或是仅用于三线治疗。晚期胃癌二线治疗仍然缺乏有效的靶向治疗手段，亟需全新药物来填补该类人群的未满足临床需求。一项RAINBOW研究显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗较安慰剂联合紫杉醇可显著延长患者生存，将中位OS延长2.2个月¹。后续开展的RAINBOW-Asia研究显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇用于以中国人群为主的亚洲患者的ORR为20%，中位OS为10个月，与RAINBOW研究获益一致²。此外，日本与韩国真实世界研究结果显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇的中位OS分别可达11个月和10个月，其中不伴腹水的患者的中位OS高达15.5个月⁶⁻⁷。上述研究提示，亚洲晚期胃癌患者经雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗后的生存获益更显著，雷莫西尤单抗联合紫杉醇可作为中国晚期胃癌的标准二线治疗方案。
不断求索：治疗窗口前移及联合免疫治疗或可为雷莫西尤单抗的未来探索方向
梁寒教授
既往晚期胃癌的治疗手段极其有限，主要是以化疗为主，曲妥珠单抗是唯一有效的靶向药物，但曲妥珠单抗仅在HER2阳性晚期胃癌患者中具有良好的疗效。据悉，HER2阳性患者仅占胃癌患者总数的8%，因此，超过90%的晚期胃癌患者无法从曲妥珠单抗中获益。随着药物的不断开发，阿帕替尼在一定程度上填补了HER2阴性患者的治疗短板，但阿帕替尼仅获批了三线治疗的适应症。进入到免疫治疗时代后，基于CheckMate-649研究结果，免疫联合化疗已成为晚期胃癌的一线标准治疗。从外科医生的视角，晚期一线治疗方案的建立仍然是不能满足胃癌治疗的临床需求，现有的治疗手段应继续前移至转化治疗或围手术期治疗。近年来，许多国内学者尝试将免疫疗法前移至胃癌的转化治疗或新辅助治疗，但是HER2阴性患者的治疗选择仍然有限。随着雷莫西尤单抗在中国的获批，中国胃癌患者将迎来新的治疗选择。未来，对于HER2阴性患者，化疗+雷莫西尤单抗±免疫治疗方案可能是探索的方向。
白莉教授
雷莫西尤单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，通过阻断VEGFR-2与其特异性受体结合，抑制血管新生，促进血管正常化，进而有利于肿瘤药物递送到肿瘤组织，并且还能改善肿瘤免疫抑制的微环境。基于雷莫西尤单抗的作用机制，雷莫西尤单抗在胃癌以及结肠癌等其他恶性肿瘤中应该都有治疗空间。在疗效方面，雷莫西尤单抗治疗晚期胃癌的III期临床研究已大获成功。由于雷莫西尤单抗可改善免疫抑制微环境，除联合化疗外，雷莫西尤单抗联合免疫治疗或可作为未来临床探索的方向。在安全性方面，根据既往贝伐珠单抗、仑伐替尼以及阿帕替尼的治疗经验，阿帕替尼与仑伐替尼治疗后部分患者的血压高和蛋白尿的毒性反应发生率较高，手足综合征非常明显，而单克隆抗体类药物在高血压、蛋白尿以及手足综合征的方面的毒性普遍较低。雷莫西尤单抗的安全性已在III期RAINBOW及RAINBOW-Asia研究中得到验证。近年来，随着抗血管生成药物的广泛应用，我国临床医师已积累了丰富的抗血管生成药物的使用经验，因此，对于雷莫西尤单抗的不良反应的监测与处理，相信我国临床医师能够应付自如。
参考文献 1. Wilke H, et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-35. 2. Xu RH, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(12):1015-1024. 3. 中国临床肿瘤学会（CSCO）. 胃癌诊疗指南 2022. 4. 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）2022——胃癌. 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric Cancer. Version 2.2022 — January 11, 2022. GAST-4. 6. Han HS, et al. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211042812. 7. Chen Y, et al. Gastric Cancer. 2021;24(6):1320-1329.
编辑：Sierra
排版：Babel
执行：Uni
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