在过去的十年中，自由基直接参与的反应（如加成、碎片化、官能团转移等）在合成化学中扮演了重要角色，新的自由基反应形式一直是有机化学家研究的重点。对于以杂原子为中心的官能团（如-OH、-NR 2 和-SH等），人们认为当其Hammett取代基常数（σ）为负或接近0.3时是富电子的或电中性的；相反则是缺电子的，这一套标准同样适用于其对应的自由基。反应过程中产生的自由基不仅可以作为反应的活性位点，还可以作为官能团影响其它反应位点的活性。近日， 普林斯顿大学Robert R. Knowles课题组和美国布鲁克海文国家实验室Matthew J. Bird课题组合作报道了一种新的反应模式，即通过芳基O-H键的均裂生成缺电子的氧自由基以实现对芳环暂时性地活化，使得卤酚与亲核试剂在温和条件下发生芳香亲核取代反应（SNAr）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c10296）上。
首先，作者对自由基的吸电子能力进行了量化。Pratt课题组先前的研究提出O•和NH•具有很强的吸电子能力，且分别粗略估计了两者的Hammett常数σ p 为2和1。为了使数据更精确，作者采用脉冲辐射解法测量半醌的pK a （半醌自由基相当于一个p-(O•)取代的苯酚）。半醌自由基可以在含有苯醌1和叔丁醇（0.1 M）和甲酸钠（10 mM）的缓冲溶液中生成，在pH=6.71和2.00时可分别观察到生成的半醌自由基阴离子2和中性半醌自由基3的紫外-可见吸收。通过测量在不同pH值条件下430 nm处的吸收，作者测定了2和3的相对浓度，随后用Henderson-Hasselbalch方程拟合滴定曲线，得到3的pK a 为3.69 (±0.07)，对应于σp−(O•)值为2.79，是很强的吸电子基团。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
S N Ar是有机化学中研究得最好和应用最广泛的一类反应。然而，由于与脱芳构化的高动力学障碍，S N Ar通常需要使用缺电子的芳香亲电试剂与强亲核试剂结合，并无富电子亲电试剂的先例。于是作者利用O-H键均裂后得到氧自由基暂时性地使芳环亲电，且芳基氧自由基的相对较长寿命可以适应较慢的亲核取代反应。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者以2,6-二甲基-4-氟苯酚为模型底物进行条件筛选。在对O-H键均裂的多种方法进行筛选后，作者确定最佳条件是：80 °C时，2,6-二甲基-4-氟苯酚、苯甲酸和碳酸氢钠及催化量的氢氧化钠和氧化剂铁氰化钾在乙腈水溶液中反应，可以76%的产率得到目标产物4。
接着，作者在最佳条件下进行了底物拓展。首先是对酚类底物的拓展，含不同邻位取代基的酚（5-9）可以以良好的效率得到目标产物（产率46-61%）。值得注意的是，该反应可以兼容给电子取代基（6, 产率61%），与传统的SNAr相比这是一巨大进步。具有不同电子性质苯基取代基的酚同样可行（10-15, 产率31-90%）。即使有其它易离去基团存在，取代也只发生在与O-H的对位。具有缺电子取代基的酚（15和18）反应活性降低，可能是由于这些底物的较高氧化电位和形成的自由基中间体稳定性有限。为了克服这些限制，作者使用了三氟化银，其是一种相对于铁氰化钾更强的氧化剂，可以用来提升反应效率，在其它吸电子基团存在时效果极佳（19-21，产率70-95%）。然而，没有邻位取代基的氟酚不能得到目标产物，可能是氧自由基的二聚竞争反应导致的。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者又考察了亲核试剂的适用范围。作者发现富电子（22-24, 产率62-85%）和缺电子（25-28, 75-78%产率）的芳基羧酸能以较高的产率获得各种苯甲酸衍生物。该策略也成功地应用于药物活性化合物贝沙罗汀和爱塔乐伦的衍生化（32,33）。烷基羧酸（34-39）同样适用于该反应。一系列受保护的氨基酸（43-50）在取代反应中同样兼容，可以在碳端选择性地形成C-O键。4-氯代-2,6-二甲基酚也被发现是一种有效的亲电试剂，可以与许多芳基和烷基羧酸酯（4,25,32,36和47）发生有效反应。与氟酚相比氯酚是更容易获得的底物，这一发现使该方法更具实用价值。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对这一反应的机理进行阐述。底物a在碱和铁(III)氧化剂的作用下经过分步的质子转移/电子转移（PT/ET）过程后生成关键的氧自由基中间体b。瞬态吸收光谱数据显示，在激光光解实验中生成的氧自由基寿命足够长（t 1/2 =690 μs），可以进行后续反应。缺电子的氧自由基中心可以有效激活芳环，与羧酸原位脱质子形成的亲核试剂进行S N Ar，生成的中间体c与另一个分子a进行快速的氢原子交换得到目标产物和b，后者可继续参与反应。作者采用多种自由基引发剂进行反应，发现该反应的链传递并不依赖于链引发过程。此外，作者还利用低温（10 K）电子顺磁共振（EPR）实验对b进行了探测。反应体系中生成的自由基g-factor为2.0049，与此前报道数值一致，进一步确认该反应经历这一中间体。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
普林斯顿大学Robert R. Knowles课题组和美国布鲁克海文国家实验室Matthew J. Bird课题组合作提出了一种新的自由基反应模式，它利用均裂产生的自由基暂时性对惰性芳基亲电试剂进行活化。作者通过脉冲辐射分解研究证实了该策略的可行性，并通过开发富电子卤酚S N Ar合成方案验证了该策略的实用性，展示了自由基反应发展的新可能。
论文信息：
Radicals as Exceptional Electron-Withdrawing Groups: Nucleophilic romatic Substitution of Halophenols Via Homolysis-Enabled Electronic Activation
Nick Y. Shin, Elaine Tsui, Adam Reinhold, Gregory D. Scholes, Matthew J. Bird,* Robert R. Knowles*
J. Am. Chem. Soc.,2022. DOI: 10.1021/jacs.2c10296
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