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罕见突变带来的挑战与机遇，应该如何把握？
随着精准医学的不断发展，研究者发现非小细胞肺癌（NSCLC）的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继EGFR基因、ALK基因之后，ROS1融合基因这一罕见驱动基因也逐渐步入了人们的视线。ROS1突变多发生在NSCLC，阳性率约为1%-2%[1]，且主要发生的组织类型为腺癌[2]。
得益于肺癌罕见靶点治疗药物和治疗模式的不断创新，ROS1阳性NSCLC目前已有了针对性的诊疗药物以及方案。江苏省肿瘤医院的王丽教授通过中国临床肿瘤学会（CSCO）指导开展的《肺凡先锋营》学术交流分享了一例ROS1融合基因阳性的病例，通过该病例曲折的治疗历程，展现了ROS1融合基因阳性患者的全程管理以及基因检测的重要性。值此契机，医学界肿瘤频道邀请到王丽教授结合该病例针对ROS1阳性NSCLC患者的诊疗现状和未来发展以及患者管理等方面进行深入分享。
王丽教授视频
ROS1阳性NSCLC患者接受克唑替尼后线治疗，OS超47个月
王丽教授分享的是一例肺腺癌骨转移合并ROS1融合基因阳性的病例：
该患者为34岁男性，2015年5月19日于当地医院体检，胸部CT发现“左上肺结节”，2015年6月在外院进行进一步检查。
PET-CT结果左上肺占位，约2.3cm*1.8cm，左肺门淋巴结、胸11锥体高密度灶，FDG代谢均升高，提示考虑左上肺癌伴肺门淋巴结，T11椎体骨转移。
全脊柱MRI：胸11锥体结节样异常信号影，考虑转移可能。
2015年6月10日、2015年6月17日于外院行两次肺纤维支气管镜：未明确确诊。
2015年6月18日，患者入江苏省肿瘤医院进行左上肺肿块穿刺活检，病理结合免疫组化标记提示腺癌，中分化。EGFR、ALK基因检测均为阴性。
诊断结果：左上肺腺癌伴左肺门淋巴结肿大、第11胸椎转移（T1N1M1，IV期）。
2015年6月27日至2015年9月5日，患者接受培美曲塞+顺铂4个周期一线治疗，唑来膦酸治疗骨转移。2015年9月进行复查，疗效评估为疾病稳定（SD）。2015年9月，患者接受培美曲塞维持治疗1周期，由于该患者手术意愿强烈，因此于2016年10月自行前往中国医学科学院肿瘤医院行左肺上叶切除+淋巴结清扫，术后病理显示为左肺上叶低分化腺癌，可见脉管内癌栓及神经侵犯，纵膈淋巴结（8/15）、肺内淋巴结（4/6）见转移癌。基因检测结果显示EGFR、ALK均为野生型。术后1个月患者接受胸部T11锥体放疗。2016年1月至8月，患者定期随访复查，未接受任何治疗，期间两次复查CT均无明显变化。
2016年8月11日，患者于江苏省肿瘤医院行胸腹部CT评估为疾病进展（PD）。随后患者加入了PD-1单抗对比化疗相关临床试验，并随机分配至PD-1单抗治疗，但疗效不佳，单免疫治疗3个周期后CT提示“双肺新见多发结节考虑转移；左侧胸腔少量积液较前增多”。为排除假性进展，患者继续接受了3个周期单免疫治疗，病情仍持续PD。患者再次加入了多西他赛+普那布林临床试验，2个周期治疗后继续PD。2017年1月6日，患者再次进行基因检测，结果显示为ROS1（+），2017年2月4日起，患者接受克唑替尼治疗，2017年3月1日，患者复查胸腹部CT显示，左肺手术残端软组织肿块较前缩小，两肺内及左侧胸膜转移灶较前明显缩小，多发转移淋巴结较前明显缩小。疗效评估为部分缓解（PR）。患者持续PR至2017年11月22日，无进展生存期（PFS）为10个月。由于出现脑、胸膜转移，患者后续接受化疗+贝伐珠单抗治疗，胸腹部CT以及头颅MRI均显示患者病灶缩小，疗效评估为PR，PFS为5个月。由于出现了肝脏转移，患者又先后接受了卡博替尼、后代ROS1 TKI等药物治疗，截止最后随访日期，患者总生存期（OS）已超过了47个月。
对于该病例，王丽教授分享道：“在该病例中，我们获得了一些经验教训，时代和检测技术的局限导致了患者的治疗过程较为曲折，此前均为单基因检测，后来发展至二代测序，二代测序出现以后患者才发现了罕见靶点ROS1。如果能够较早发现该靶点，尽早接受靶向治疗，或许能够改善患者预后。该患者在接受单免疫治疗后很快出现了全面的进展以及两肺、淋巴结和腹腔的广泛转移，这也印证了后来的很多临床试验的结果，对于驱动基因阳性的患者，给予单免治疗疗效不佳，甚至可能出现超进展。
肺癌精准治疗仍需检测先行。在该病例的诊疗过程中，我们对患者的血液和组织均进行了基因检测，却只在组织中检测出ROS1融合基因阳性。目前肿瘤组织仍是基因检测的‘金标准’，肺癌患者通过组织检测能够更加全面地了解患者的基因情况。但是在临床实践中，尤其是多线治疗以后，获取肿瘤组织相对会更为困难，这个时候液体活检例如外周血、胸腹腔积液以及脑脊液等都可以作为很好的补充。”
PROFILE 1001研究：克唑替尼为靶向治疗ROS1阳性患者带来51.4个月长期生存
针对ROS1阳性的NSCLC患者的治疗药物选择，王丽教授谈道：“ROS1在肺癌中的发生率大概为1%-2%，虽然为罕见靶点，但是在中国肺癌患者发病人群基数较大的情况下，ROS1阳性的NSCLC患者其实并不在少数。初诊为晚期的肺癌患者我们均建议进行多基因二代测序，有助于罕见靶点的发现，并且尽早接受靶向治疗。
ROS1阳性的患者从前只能接受传统化疗，疗效非常有限，但是在PROFILE 1001研究ROS1队列中[3]，入组了53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者，一线占比13%，大部分接受了克唑替尼≥1线治疗，62.6个月的随访结果显示，患者的OS高达51.4个月（95%CI: 29.3-未达到）。结果显示，克唑替尼治疗使ROS1阳性NSCLC晚期患者生存期明显延长。
吴一龙教授牵头的OO-1201研究中[4]，纳入了127例接受过克唑替尼≤3线治疗的ROS1重排阳性晚期NSCLC患者，其中一线占比18.9%（24/127）。总体人群的独立影像学评价（IRR）评估的客观缓解率（ORR）为71.7%（95%CI：63.0%-79.3%），其中17例实现了完全缓解（CR），74例达到PR。中位PFS达15.9个月（95％CI,12.9-24.0个月）。
在小样本真实世界研究中[5]，ROS1阳性NSCLC患者在接受克唑替尼耐药后序贯后代ROS1 TKI，中位OS可达到90.3个月。
此外，在临床实践中，克唑替尼的安全性非常高，PROFILE 1001研究ROS1队列中出现的治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1级或2级，最常见3级TRAEs（发生于≥5%的患者）为低磷血症（15.1%）和中性粒细胞减少症（9.4%）；没有4级TRAEs或治疗相关死亡事件，随着随访时间的延长，没有出现TRAEs所致的永久性停药[4]。
靶向治疗对比化疗，不仅在疗效方面得到了提升，患者的生活质量也得到保证，患者不需要住院，只需要每天口服药物，依从性也相对较好。2018年克唑替尼已经纳入医保，且长期得到《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南》的推荐。综上，针对初诊为ROS1阳性的NSCLC患者，克唑替尼靶向治疗可作为优选。在克唑替尼之后，也有很多靶向药物逐步进入临床，极大地改善了患者的疗效，因此也应该重视患者的全程管理以及定期的血常规、血生化、心电图的检测，动态监测靶向治疗相关的不良反应。”
靶向治疗助力罕见突变肿瘤患者慢病化管理，延长生存未来可期
王丽教授分享道：“在全国乃至全球，恶性肿瘤已经成为一种常见病，但是许多患者依旧是‘谈癌色变’。因此，我们在临床工作中，每天都需要与患者‘沟通’，帮助患者树立治疗的信心。尤其是在如今的靶向、免疫治疗时代，我们看到越来越多的患者通过治疗获得了长生存，同时耐受性也十分良好，生活质量得到了保证，有些患者甚至正常的生活也没有受到影响。这些患者的经历能够加强其他患者治疗的信心，有助于患者进行长期管理。此外，我们会与患者以及患者家属保持通讯，协助进行患者的院外管理，如果出现了腹泻或皮疹等不良反应，我们也会给予及时的指导。我们也希望在日常临床实践中通过和患者家属的充分沟通，给患者树立更多的信心，使患者更加积极地配合治疗，争取获得更好的疗效和预后，并且积极地投入正常的社会生活之中。
虽然ROS1靶点的发病率较低，但是患者接受靶向治疗的疗效相对较好，随着靶向以及免疫治疗药物进入临床实践，一部分的晚期肺癌患者可以通过治疗获得长期生存，甚至可以像糖尿病、高血压一样能够进行慢病化管理。因此，尽早进行基因检测至关重要，只有通过基因检测，才有可能找到罕见靶点，并通过靶向治疗获得更好的预后。除了晚期肺癌患者以外，对于局晚期、早中期以及围手术期的肺癌患者，我们也在进行靶向以及免疫治疗的探索，以期通过早期干预延长患者的生存时间和生活质量，达到慢病化管理的目的。
近年来通过在晚期肺癌驱动基因的探索，大部分的驱动基因都已经被发现，但仍存在部分未知的驱动基因。我相信随着医学的不断发展，测序技术的不断进步，将来会有越来越多的罕见靶点被发现，并且有更多针对性的药物面世，为患者带来更好的预后。此外，对于我国这类人口大国，虽然罕见突变的发病率较低，但是人群基数较大，因此更容易集中病例开展临床研究，更早地对药物的疗效进行探索，并且获批上市，造福于更多国内的罕见突变患者。
专家简介
王丽 教授
医学博士 ，主任医师
江苏省肿瘤医院 内科
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员。
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
江苏省老年学学会慢性病专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会委员
江苏省老年学学会肿瘤康复专业委员会委员。
参与多项大型国际及国内多中心抗肿瘤新药临床试验。
参考文献：
[1]NSCLC Guideline NCCN 2022V1.
[2]江薇. ROS1融合基因突变在非小细胞肺癌诊断与治疗中的研究进展. 中国肿瘤临床,2019,46(5):257-262.
[3]Shaw A T , Riely G J , Bang Y J , et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001[J]. Annals of Oncology, 2019.
[4]Wu Y L, Yang J C H, Kim D W, et al. Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(14): 1405-1411.
[5]Peled N, Gillis R, Kilickap S, et al. GLASS: Global Lorlatinib for ALK (+) and ROS1 (+) retrospective Study: real world data of 123 NSCLC patients[J]. Lung Cancer, 2020, 148: 48-54.
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