生物密探 iSpyBio

这是一群热爱生物学的志愿者们发起的一个有趣有温度的订阅号，我们将以“探讨科学前沿，探索生物奥秘”为方向，分享最新科学前沿资讯科普（不仅限于生物学、医药、生物微观世界和生物安全）、行业大咖讲座和行业创业竞赛、行业竞技/留学资讯等。

我们是真理的发掘者和搬运工。无论你是从事生物相关的研究人员，还是对生物科普探秘感兴趣的跨行群体，都欢迎关注我们，与我们一起探索生物的奥秘！

脓毒症（sepsis）是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征。脓毒症是一种严重的全身性感染，是对感染的异常全身反应，代表免疫系统对感染因子的反应模式。通常，过度炎症反应之后会出现免疫抑制阶段，在此期间可能发生继发感染和多器官功能障碍。因此，需要采取紧急行动。如果没有及时有效的干预，死亡率会迅速超过30-35%。

根据目前的定义，脓毒症包括多种异质性非特异性临床表现。正如刘所说：“脓毒症不是一种单一的疾病，而是具有不同结果的松散症状集合”。长期以来，很明显，“脓毒症的定义可能过于宽泛，对于不一定患有相同疾病的异质性患者群体来说很常见”。脓毒症特征化挑战的后果是，它使脓毒症的早期识别和个性化干预措施（如类固醇、免疫治疗或血流动力学优化）的成功应用变得复杂。

脓毒症的管理

脓毒症患者的治疗包括三个关键分支：控制潜在感染、血流动力学稳定和调节宿主反应。应在所有患者中考虑每个方面，并在相关情况下同时进行管理。

感染是脓毒症的根本原因，是免疫失调的开始和延续的原因。因此，必须尽一切努力根除感染及其来源。感染控制适用于所有脓毒症患者，包括抗生素治疗和通常的手术干预，以消除感染源。

血流动力学支持包括所有患者的液体给药和相关循环休克患者的血管活性药物。去甲肾上腺素是首选的血管升压药；在心肌抑制的情况下，可以添加肌力药物，通常是多巴酚丁胺。

目前还没有针对宿主对脓毒症反应的个体成分的干预措施能够改善结果，但糖皮质激素和加压素对反应具有全球性影响，因此可以将其纳入这一类别。脓毒症管理的所有三个分支都需要走向更个性化的治疗。

脓毒症与COVID-19的相似之处和不同之处

一份最近的数据分析表明，大多数重症新冠肺炎患者（78%）符合脓毒症3.0标准，即脓毒症/感染性休克伴急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是最常见的器官功能障碍（88%）。因此，这提示住院患者中的新冠肺炎本质上应被视为脓毒症。这种看法并没有得到广泛的认同，对新冠肺炎和脓毒症综合征的不同看法模糊了对其病理生理学的理解。鉴于脓毒症3.0定义具有相对包容性，必须了解这两种情况的相似和独特表型特征，以最大限度地提高治疗效益并减少危害。

在新冠肺炎的背景下，ARDS是一个突出的争论因素。也就是说，SARS-CoV-2诱导的ARDS在多大程度上与细菌性ARDS相似/不同。两种ARDS形式均伴有肺顺应性降低、炎症、低氧血症、高碳酸血症和内皮损伤。相反，新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征的特征是强劲的肺泡血栓形成，伴有过度的纤维增殖性肺组织重塑。新冠肺炎呼吸衰竭的另一种现象是所谓的“无症状低氧血症”（pO2极低，伴有轻度呼吸困难），这在其他病因中没有观察到。无症状低氧血症尤其有害，因为它会延迟及时的治疗管理，并导致多器官衰竭。凝血障碍在这两种疾病中都很常见，但新冠肺炎的紊乱与细菌脓毒症中常见的典型弥散性血管内凝血（DIC）相去甚远。新型冠状病毒肺炎相关凝血病的特点是循环纤维蛋白原高度升高，D-二聚体升高，伴有典型的不明显血小板减少症，凝血时间受到轻微影响。这两种新的表现都构成了一个未知的医学领域，需要绘制新的治疗图。

近三年的研究揭示了新冠肺炎免疫炎症反应的复杂性。很明显，诱人的“细胞因子风暴”标签应该降级为“细胞因子细雨”，因为循环中促炎细胞因子（例如：IL-6、IL-8、TNF）的浓度为非SARS-CoV-2败血症/脓毒性休克中记录的浓度的一小部分。与全身反应相反，新冠肺炎重症患者的肺隔间通常会发生强健、持续的炎症反应。值得一提的是糖皮质激素（GC）的不同功效。虽然目前的脓毒症指南对GCs的建议很弱，但其用于严重SARS-CoV-2肺炎无疑是有益的。这种差异背后的生物学机制应该被阐明，因为潜在的原因可能会刺激细菌脓毒症和一般重症监护中GC的复兴。

细菌性脓毒症和新冠肺炎表型之间存在惊人的相似性：长期后遗症。在这两个患者组中，出院并不等于完全康复，但往往伴随着长期的、丧失能力的后果。在细菌性脓毒症中，出院后并发症被称为败血症后综合征和/或持续性炎症、免疫抑制和代谢综合征（PICS），而在SARS-CoV-2感染患者中，它们被称为“长期COVID”。长期COVID与脓毒症后综合征没有太大区别。最常见的持续症状包括疲劳、肌肉疼痛、睡眠不良、心脏和认知障碍（如心律失常、短期记忆丧失）。值得注意的是，存在一个新的令人不安的差异：与脓毒症不同，长期COVID经常在轻度SARS-CoV-2感染患者中被诊断（即无需住院）。这两种疾病中“长表型”的存在强烈表明免疫炎症（具有明显的免疫抑制特征）和器官稳态的严重和持久的失调。在严重新冠肺炎表现缓慢消退的背景下，我们应重新关注长期后果，以评估反复接触该病毒的个体慢性衰弱增加的潜在风险，因为SARS-CoV-2成为季节性/地方性疾病。

对脓毒症和新冠肺炎临床前研究的比较带来了几个重要教训。新冠肺炎（COVID-19）模型并未分享临床前细菌性脓毒症研究的主观失望（这在很大程度上是不应该的）。相反，尽管存在逻辑挑战，SARS-COV-2感染的建模已经证明了其强大的实用性。新冠肺炎临床前研究的一个关键优势是物种丰富（包括非人类灵长类），而90%以上的细菌脓毒症研究是在小鼠和大鼠身上进行的。多物种方法显著提高了再现性和可翻译性，同时减少了特殊发现。动物新冠肺炎模型可以很好地预测临床试验物质的成功（如抗SARS-CoV-2单克隆抗体、雷德西韦、疫苗）和失败（如羟基氯喹、洛匹那韦/利托那韦）；“负面”调查结果具有宝贵的生命/时间和成本节约潜力。值得注意的是，盲肠结扎和穿孔脓毒症的临床相关小鼠模型中的抗肿瘤坏死因子治疗在临床试验失败前三年预测了该治疗的失败。

脓毒症和新冠肺炎模型存在明确的临床前相似之处：它们都可用于覆盖相同的研究领域：i）轻度到重度疾病表型，ii）确定的队列靶向，iii）选定的病理生理学见解（例如反应的区室分区）。此外，在细菌性脓毒症和新冠肺炎模型中都可以有效地研究长期后遗症。

鉴于细菌性脓毒症和新冠肺炎相似性和对比度有着密切的联系，因此在建议采取任何进一步的治疗措施之前，必须仔细地将其分解为明确的、可管理的病理生理学证据（例如，通过给定的系统、隔室）。同样重要的是，在处理任何新的实体时，我们要避免从现有疾病中反射性地移植现成的先入之见（如“细胞因子风暴”）。精心设计的临床前研究有助于以临床试验执行所需的时间/成本的比例对上述任何概念进行翻译有效的验证。

参考资料：

1.https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00537-0/fulltext

2.https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00500-X/fulltext

生物密探中外讲座回顾/第一期：人体可清除和不可清除的病毒

扫描关注我们

探索生物奥秘

微信:【iSpyBio】

点个在看 再走