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IVIG是难治性皮肌炎/重症患者的合理二线治疗。

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在临床实践中一般被认为是治疗难治性和危及生命的皮肌炎和肌炎用药：

1. 对于皮肌炎而言，IVIG是难治性皮肌炎患者的合理二线治疗。目前，IVIG已在多个欧美指南中被推荐用作皮肌炎的二线或三线治疗，通常与免疫抑制药物联合使用。

2. 多项研究表明，在成人皮肌炎和多发性肌炎的初始治疗中，对于存在危及生命的重度肌无力患者或有误吸风险的严重吞咽困难皮肌炎患者，在糖皮质激素初始治疗的基础上加用IVIG可能有益，IVIG可能比糖皮质激素起效更快[2]。

3. IVIG对皮肌炎的皮肤表现也有效，可用于重度皮疹患者[2-4]。

4. 美国神经病学学会2012年指南支持使用IVIG治疗难治性皮肌炎[5]。

5. 对于难治性或糖皮质激素治疗效果不佳幼年型皮肌炎和多发性肌炎，儿科指南多建议加用IVIG。研究表明，IVIG对先前接受糖皮质激素及其他免疫抑制剂（大多数患者使用的）治疗失败的患儿有益[6-10]。

ProDERM试验

IVIG批准用于治疗皮肌炎的关键III期临床试验

基于ProDERM试验[1]的研究结果，2022年10月，一种静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制剂（Octagam 10%）已获加拿大食品和药物管理局、大多数欧盟国家和英国的监管机构批准用于治疗皮肌炎。

▌试验介绍


ProDERM是一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的III期研究，旨在评估Octagam10%在皮肌炎患者中的疗效和安全性。

一共纳入了活动性皮肌炎患者95名，大多数患者在入组时或入组前曾使用系统性糖皮质激素和至少一种免疫抑制剂治疗失败，是评估IVIG作为皮肌炎治疗选择的最大规模研究，其中47名被分配到IVIG组 接受高剂量Octagam 10%（2g/kg）每四周一次治疗 ，48名被分配到安慰剂组治疗（图1），持续16周。IVIG组有45名患者（96%）和安慰剂组46名患者（36%）完成16周的核心期并进入延伸期。延伸期所有受试者均使用IVIG治疗。

图1：试验筛选随机和随访情况

▌研究结果


试验的主要终点是总改善得分（TIS），TIS是ACR–EULAR批准的皮肌炎治疗综合反应评分。主要终点定义为在第16周时TIS至少为20（至少改善20分）。在16周时，IVIG组79%的患者和安慰剂组的44%的患者达到主要终点。

图2：受试者16周和40周TIS评分改善情况

根据PhGA疾病活动评分对患者进行分层后，在第16周的TIS亚组分析中，轻度、中度和重度疾病活动组的患者均有不同比例达到了主要终点。与安慰剂组相比，IVIG组对IVIG有反应的患者百分比如下：轻度疾病活动（73% vs 27%）、中度疾病活动（79% vs 52%）和重度疾病活动（86% vs 50%）。

本研究其他次要终点结果与主要重点结果大致相同。次要终点评估了16周和40周至少出现轻微、中度或主要缓解的所有患者总数，以及CDASI总活动评分与基线的平均变化。除了肌酸激酶水平（TIS的单个核心测量值）在两组之间没有显著差异外，IVIG组至少出现轻微、中度或主要缓解的患者总数、CDASI总活动评分与基线的平均变化均明显高于安慰剂组的患者。

表1：受试者主要终点和部分次要终点改善情况

▌研究结果


在核心期，IVIG组58%的患者（30/52）出现了113例IVIG相关不良事件，安慰剂组23%的患者（11/48）出现了38例安慰剂相关不良事件。在整个试验期间，包括开放标签扩展阶段，65%的患者（62/95）出现了282例IVIG治疗相关的不良事件；最常见的是头痛（42%）、发热（19%）和恶心（16%）。

大多数治疗后不良事件（AE）在IVIG输注期间或输注后72小时内发生，且多为轻度。最常见的AE是头痛，但75%的头痛被评为轻度。除非AE在两个给药访视内连续发生，否则不使用任何预先治疗来减轻IVIG输注的副作用。

皮肌炎和IVIG给药是血栓栓塞事件的危险因素，被列为特别关注不良事件。IVIG组中有8名患者因AE而停用IVIG，这些事件被认为与试验方案有关。在发生首次血栓栓塞事件后，修改给药方案以降低IVIG的最大输注率，血栓栓塞事件的发生率也因此降低。

表2：受试者不良事件分布情况

总结

总的来说，ProDERM研究表明，IVIG对皮肌炎患者有益，不论患者在先前是否接受糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗失败，抑或是在轻度疾病活动、中度疾病活动和重度疾病活动。治疗后大多数患者的皮损和肌力得到改善。

随着IVIG被越来越多的监管机构批准用于治疗皮肌炎，以及更广泛的适应证使用，我们也应关注其不良事件。ProDERM研究中最常见的不良事件是头痛，其中75%的头痛为轻度。血栓是IVIG过程中应特别关注的不良事件。

在炎症性/自身免疫性疾病的临床实践中，对于需要IVIG抗炎或免疫调节作用的患者，通常需要大剂量静脉给药。例如，川崎病患者通常单剂给予2g/kg。对于年龄较大、因基础疾病可能易发血栓形成和其他并发症的患者，若治疗剂量超过1g/kg，将采取在连续数日内分次给药的方法，这样每24小时的剂量就不会超过500mg/kg。

IVIG在皮肌炎患者中的作用机制尚不清楚，但可能涉及抑制补体消耗和干扰攻膜复合物的形成、以及封闭Fc受体有关。总之，仍需要进行更大和更长的试验来确定皮肌炎患者IVIG的长期效果和风险。

专家简介

叶霜教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

  • 上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任，医学博士，主任医师

  • 中华风湿病学会及中国医师协会风湿分会委员

  • 中国医促会风湿免疫分会常委

  • 中国研究型医院协会ILD多学科委员会常委

  • 中国老年保健研究会风湿免疫分会副主委

  • 上海医师协会内科分会副会长

  • 上海申康市级医院风湿专科联盟负责人

  • 上海医学会内科分会及风湿分会委员。

  • 发表包括NEJM，Lancet ID，Lancet Rheumatology，ARD，A&R在内的SCI论文70余篇，获上海医务工匠称号。

参考文献：

[1]Aggarwal R, Charles-Schoeman C, Schessl J, et al. Trial of Intravenous Immune Globulin in Dermatomyositis.N Engl J Med. 2022;387(14):1264-1278. doi:10.1056/NEJMoa2117912

[2]Marie I, Menard JF, Hatron PY, et al. Intravenous immunoglobulins for steroid-refractory esophageal involvement related to polymyositis and dermatomyositis: a series of 73 patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:1748.

[3]Cafardi JM, Sami N. Intravenous Immune Globulin in Amyopathic Dermatomyositis - Report of Two Cases and Review of the Literature. Open Rheumatol J 2015; 9:77.

[4] Galimberti F, Kooistra L, Li Y, et al. Intravenous immunoglobulin is an effective treatment for refractory cutaneous dermatomyositis. Clin Exp Dermatol 2018; 43:906.

[5]Patwa HS, Chaudhry V, Katzberg H, et al. Evidence-based guideline: intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2012; 78:1009.

[6]Sansome A, Dubowitz V. Intravenous immunoglobulin in juvenile dermatomyositis--four year review of nine cases. Arch Dis Child 1995; 72:25.

[7]Collet E, Dalac S, Maerens B, et al. Juvenile dermatomyositis: treatment with intravenous gammaglobulin. Br J Dermatol 1994; 130:231.

[8]Al-Mayouf SM, Laxer RM, Schneider R, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositis: efficacy and safety. J Rheumatol 2000; 27:2498.

[9]Lang BA, Laxer RM, Murphy G, et al. Treatment of dermatomyositis with intravenous gammaglobulin. Am J Med 1991; 91:169.

[10]Lam CG, Manlhiot C, Pullenayegum EM, Feldman BM. Efficacy of intravenous Ig therapy in juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2011; 70:2089.

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本文来源丨医学界风湿免疫频道

本文作者丨姚小燕

本文审核丨叶霜 教授

责任编辑丨卡带

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