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PEONY研究长期随访的疗效和安全性数据重磅登场

由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组成的抗HER2双靶联合方案，应用已逐步从晚期转移性乳腺癌前移到可手术患者，作为围术期新辅助/辅助治疗，且“曲帕双靶”的使用如能贯穿新辅助和辅助治疗全程，有望带来更多临床获益，但既往尚无III期随机对照临床研究（RCT）对此加以验证。由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，开展的一项探索曲帕双靶+多西他赛，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者新辅助+辅助治疗疗效和安全性的III期研究（PEONY研究），在本次SABCS大会上以Poster形式（PD18-02）公布了最终的长期疗效和安全性随访结果[1]，充分验证了该方案对HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的治疗获益。“医学界肿瘤频道”就此特邀PEONY研究的主要研究者之一，山东省肿瘤医院王永胜教授，深入探讨PEONY研究最新成果及其展现的曲帕双靶治疗价值。

研究背景

在PEONY研究前，已有NeoSphere等多项前瞻性临床II期研究，对曲帕双靶+化疗方案在HER2阳性可手术乳腺癌新辅助治疗中的作用进行验证，数据显示相比曲妥珠单抗+化疗，加用帕妥珠单抗的曲帕双靶方案，可进一步提高新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）/主要病理学缓解（MPR）比例，从而有望在提高短期的缩瘤降期效果的同时，带来无病生存期（DFS）、总生存期（OS）等长期疗效终点方面的获益[1-3]。但既往的临床II期研究大多样本量有限，且包括中国患者在内的亚洲乳腺癌患者人群代表性不足，因此亟需开展大规模III期RCT研究，以充分评估曲帕双靶+化疗方案在新辅助治疗阶段的疗效和安全性，尤其是明确该方案对中国HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的治疗获益。

在此背景下，邵志敏教授牵头的PEONY研究由此应运而生，该研究的初步疗效和安全性分析结果首次于2019年登上SABCS大会，并随后刊发于JAMA Oncology期刊[4]，初步分析结果显示：曲帕双靶+多西他赛化疗组的总病理学完全缓解（tpCR，定义为乳腺和腋窝淋巴结查不到任何残留的浸润性癌灶，但包括乳腺存在原位癌的情况）率为39.3%，显著高于安慰剂对照组的21.8%（P=0.001），且两组患者的治疗安全性数据相仿，初步提示了在新辅助阶段加用帕妥珠单抗的治疗获益。本届SABCS上公布的研究长期随访数据，则进一步揭示了在辅助治疗阶段继续使用曲帕双靶方案，为患者带来的更多治疗获益。

研究方法

PEONY研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床III期研究（NCT02586025），评估在新辅助治疗和辅助治疗阶段，在曲妥珠单抗+多西他赛化疗的基础上加用帕妥珠单抗，治疗HER2阳性早期（T2-3, N0-1, M0）和局部晚期（T2-3, N2-3, M0; T4, any N, M0）乳腺癌患者的疗效和安全性，该研究共入组329例患者，按2:1比例分入帕妥珠单抗组和安慰剂对照组，两组患者均在术前接受4个周期的新辅助治疗，并在术后接受13个周期的辅助治疗，即抗HER2靶向治疗使用至多17个周期（或使用至出现疾病进展、复发或无法耐受的毒性），研究设计整体如图1所示。研究主要终点为tpCR，相关数据已于先前公布，而次要疗效终点则包括OS、DFS和无事件生存期（EFS）等长期疗效终点，同时还将评估治疗的安全性和耐受性。

图1.PEONY研究整体设计

研究结果

在研究入组的329例患者中，完成研究5年随访（数据Cut-off时间：2022年3月14日）的患者在帕妥珠单抗组有175例（79.9%），安慰剂对照组有82例（74.5%），两组患者基线特征及疾病特点如表1所示，可见两组间患者基线特征较为平衡，且有约三成的患者原发肿瘤分期在T3-4，淋巴结阳性的患者占比超过70%。

表1.PEONY研究患者基线特征

在疗效评价方面，本次长期随访结果主要为EFS、DFS、OS三项指标，以下将逐一介绍：

EFS（定义为从首次随机化到出现以下三种情况之一：1.手术前发生病情进展；2.手术后出现疾病复发；3.因任何原因死亡）：帕妥珠单抗组和安慰剂对照组的3年EFS率分别为88.9%和79.7%（P=0.043），5年EFS率分别为84.8%和73.7%（P=0.027），帕妥珠单抗治疗使患者疾病进展、复发或全因死亡的风险显著下降了47%（HR=0.53, 95% CI: 0.32-0.89）；

图2.PEONY研究EFS数据

DFS（定义为从患者接受手术，到出现术后疾病复发或因各种原因死亡的时间）：帕妥珠单抗组和安慰剂对照组的3年DFS率分别为90.1%和81.1%（P=0.043），5年DFS率分别为86.0%和75.0%（P=0.028），帕妥珠单抗治疗使患者发生疾病复发或全因死亡的风险显著下降了48%（HR=0.52, 95% CI: 0.30-0.88）；

图3.PEONY研究DFS数据

OS：帕妥珠单抗组和安慰剂对照组的3年OS率分别为97.0%和91.0%（P=0.053），5年OS率分别为93.9%和90.0%（P=0.26），帕妥珠单抗治疗表现出了降低患者全因死亡风险的趋势（HR=0.53, 95% CI: 0.23-1.19）；

图4.PEONY研究OS数据

两组患者的治疗安全性数据如表2所示，可见帕妥珠单抗组任何级别腹泻及上呼吸道感染的发生率均高于安慰剂对照组，但两组的≥3级不良事件发生率、严重不良事件发生率均基本相当，最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少伴发热，严重不良事件则包括中性粒细胞减少伴发热、骨髓抑制及肺炎。两组患者因不良事件死亡或发生左心室射血分数（LVEF）下降的比例均较低，且在研究的任意时间段内，均未发生原发性或继发性主要心血管不良事件（定义为：1.心力衰竭，即心功能纽约分级III或IV级；2.显著LVEF下降）。

表2.研究安全性数据总结

研究结论

本次公布的PEONY研究5年随访数据显示，采用曲帕双靶方案贯穿新辅助和辅助治疗全程，可带来有临床意义的EFS和DFS改善，并体现了改善患者OS的趋势，且治疗安全性数据与帕妥珠单抗已知的安全性情况一致，除腹泻外帕妥珠单抗组与安慰剂对照组的不良事件发生率整体接近，因此PEONY研究的结果，进一步补充了曲帕双靶方案在新辅助和辅助治疗阶段全程使用，可带来长期临床获益的循证医学证据。

专家点评

在启动PEONY研究之前，NeoSphere、TRYPHAENA两项II期研究已经初步证实，在新辅助治疗阶段使用曲帕双靶配合不同的化疗方案，均可有效提高新辅助治疗的短期疗效，研究报告的pCR率在40.9-63.6%之间，但上述研究大多只在新辅助治疗阶段使用曲帕双靶治疗，而术后辅助治疗阶段仍采用传统的帕妥珠单抗+化疗/放疗，仅有BERENICE研究在设计上允许入组患者在辅助治疗阶段使用帕妥珠单抗，因此对于曲帕双靶方案在新辅助和辅助治疗阶段全程使用的临床获益，既往并无具有充分说服力的循证医学证据。

此外，NeoSphere、TRYPHAENA、BERENICE三项研究基本都针对欧美患者开展，研究结果是否适用于我国HER2阳性乳腺癌患者仍不明确，且当时我国HER2阳性早期和局部晚期乳腺癌患者，使用帕妥珠单抗作为新辅助/辅助治疗的比例仍然偏低，需要更大规模的III期RCT提供更高级别的循证医学证据，以推动帕妥珠单抗的临床应用，为更多患者带来更大的临床获益。基于上述多方面的考量，才有了由邵志敏教授牵头开展的PEONY研究。PEONY研究，在借鉴了NEOSPHERE研究设计的基础上，补足了HP双靶方案从新辅助到辅助治疗在亚洲人群中的获益，形成HP双靶从新辅→辅助→解救治疗的完整证据链，为处于不同病程的HER2阳性乳腺癌患者带来新生希望。

2019年SABCS大会公布的PEONY研究主要终点，即tpCR数据为39.3%，鉴于PEONY研究仅使用4个周期的曲帕双靶+多西他赛新辅助治疗，且tpCR的评定标准高于单纯的乳腺pCR，可以说曲帕双靶方案已在新辅助治疗阶段表现出与既往研究接近的疗效，但由于当时研究随访时间有限，尚不足以提供长期临床获益证据。

本次SABCS大会更新的研究5年随访数据，则证实了曲帕双靶方案在新辅助和辅助治疗阶段全程使用，可带来长期EFS、DFS获益并有改善OS的趋势，且治疗安全性良好，这不仅为曲帕双靶全程治疗提供了关键的循证医学证据，甚至可以说是目前最有说服力的临床研究成果，这对双靶方案在临床中的应用进一步推广将有重要意义，期待PEONY研究能够迅速被写入国内外治疗指南或共识，彰显中国学者、中国研究对临床实践的指导价值，让更多HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者，尽快被曲帕双靶全程治疗所惠及。

专家简介

王永胜 二级教授

博士生导师

山东省肿瘤医院乳腺病中心主任 大外科主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委

中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委

中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员

国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员

GBCC国际指导专家委员会 成员

山东省抗癌协会靶向治疗分会 主委

参考文献：

[1].Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1): 25-32.

[2].Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA)[J]. Annals of Oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.

[3].Swain S M, Ewer M S, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(3): 646-653.

[4].Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, safety, and tolerability of pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for patients with early or locally advanced ERBB2-positive breast cancer in Asia: the PEONY phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncology, 2020, 6(3): e193692.

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