什么叫基因的群体差异呢？
在你身体绝大部分细胞中，都有一套完整的DNA，一共 23 对，46 条。每一条，都像一把巨长无比的梯子，每一层不是 A-T，就是 C-G组成。加起来一共约有 60 亿层。
找 100 个人，把他们的 DNA 全测了，然后统计在 1 号梯子，第 5 层上都是什么类型，发现 A-T 组合出现的比率是 20%。
然后再找 100 个人，发现在这个群体里， A-T 组合出现的比率为 70%。
70% - 20% = 50%
这就是基因的群体差异，具体说就是某条 DNA 的某个具体位置上，不同的群体，针对某个类型，比例存在差异。
两个群体的基因差异越大，还意味着有比例差异的 DNA 位点数目多。
在29235 位各色小伙伴中， GSA 芯片老用户有 10752 位，ASA 芯片新用户有 18483 位。因为这 2 款芯片差异有些大，我们分别探索了这两个群体，并且得到了较为一致的结论。
简单说，在中国汉族群体内部，我们发现了基于地域的基因群体差异：
从中国北部到南部，呈现连续变化，主要可以分为 3 类：长江以北的汉族，长江以南的汉族，珠江流域的汉族。
从中国东部到西部，分类略复杂，在长江以北的汉族，东西方向没有展示出明显的差异；而在长江以南的汉族，以及珠江流域的汉族，则呈现明显的连续变化。
综合上面南北和东西差异，我们发现在中国汉族内部，可以分为 5 类：
北方汉族：代表省市如山东，山西，河南，河北，辽宁，黑龙江，陕西等；
中部汉族：代表省市如长江以南的江苏，安徽和浙江等；
西南汉族：代表省市如四川，重庆和贵州等；
东南汉族：代表省市如台湾，福建和广东东部等；
南部汉族：代表省市如广西，海南和广东西部等。
这个分类是如何做到的？总之是一个蛮复杂的过程，简单描述就是，把一个「人数 X 基因位点数」的矩阵，进行疯狂降维和聚类，在这个过程中，尝试使用了PCA，TSNE，UMAP 等方法，经过多次尝试和调整，确定了当前的分类。（看不懂也没关系，就是结论来之不易）
分类完成后，接下来就是做进一步的分析，既然能分成 5 类，那到底是在哪些基因位点上存在群体差异？
为了更好的做对比，我们主要探索了，从北到南 3 个群体的基因差异，即长江以北的北方汉族，长江以南的中部汉族，珠江流域的南方汉族。
对于 GSA 老用户，
南方汉族和北方汉族有 6869 个显著差异的基因位点；
南方汉族和中部汉族有 391 个基因位点存在显著差异；
北方汉族和中部汉族有 1466 个基因位点差异。
而对于 ASA 新用户，（由于这款芯片是针对中国群体设计的，发现了更多差异位点）
南方汉族和北方汉族有 30729 个显著差异的基因位点；
南方汉族和中部汉族有 4023 个基因位点存在显著差异；
北方汉族和中部汉族有 2412 个基因位点差异。（p <= 1×10-8）
那这些基因差异，究竟与哪些人体特征相关，即南北汉族，在哪些方面存在差异？
就拿胆固醇这个差异较大的特征来说吧。
你可以在自己的基因报告中，查看自己 3 项关于胆固醇的解读：总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇。
接下来我们只关注总胆固醇。
总胆固醇水平和健康风险有关，水平越高，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险越高。除此之外，中年总胆固醇水平升高，还与阿尔兹海默症等认知障碍相关。
针对南方汉族、中部汉族和北方汉族 3 个群体，计算总胆固醇的基因分数，会发现：北方汉族在基因上，总胆固醇水平更高，而南方汉族的总胆固醇水平最低。
这和 2020 年发表在柳叶刀-公共健康上，一篇针对近百万中国人心血管疾病风险的调研结论相呼应。心血管疾病的高风险人群比例在北方最高，约为 12%，而在南方最低，约为 8%。
所以即使南方人民的主食并不健康，比如更少的全谷物和豆类，也不太爱运动，但是心血管疾病风险最低，这可能也有基因在起保护作用吧。
除此之外，酒后脸红的概率，南北方也有差异。
这就涉及到一个大家很熟悉的基因位点——rs671。
rs671 在 12 号染色体，ALDH2 基因上，如果这个位点的类型是 AG 或 AA，人体内代谢乙醛的酶效率更低，乙醇代谢成乙醛后，会在体内积累，刺激毛细血管，典型表现就是酒后会脸红，心跳加速，感觉不舒服。
而针对南、中和北 3 个群体的统计发现，携带 A 的频率，从南往北逐渐降低，这也就说明，南方人酒后脸红的概率更高，可能更无法喝太多的酒。
*具体的基因位点和人体特征之间的研究，目前最多的积累来自全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS）。 这个平台通过一定的方法，把相关的研究整合后，免费开放给大家查询和参考。截止到今年 8 月，已收录 5931 篇 GWAS 研究，415784 个基因位点和特征的关联。
拿到原始的基因数据的各色小伙伴，如果想进一步探索，也可以借助这个平台。
参考 GWAS Catalog 的数据，我们总共找到在 639 特征上，南、中和北汉族群体，可能存在显著差异，其中绝大部分涉及一些生理指标。
看到这里（好奇有多少小伙伴能到这里，哈哈），你可能有些不满足，想知道汉族内部的这些差异是如何形成的，为何会有这样的差异？
要回答这个问题，就得回到「时间」这个尺度上了。
如果把整个东亚人类演化，比作一条长长的面包，我们做的分类探索，展示的就是一个横切面，是当下的结果描述，而如果要问这个结果是如何形成的，就需要从时间上溯源，而这就是分子人类学中，最激动人心的探索。
我们还是从和酒后脸红有关的 rs671 开始。
因为对它的研究较多，正好可以借此了解下，结合一个 DNA 位点的地理分布和功能，了解下不同基因类型的产生，扩散和选择。
首先，rs671 这个位点有两种类型，G 和 A，从时间上看，哪一个是最原始的，哪一个是后来产生的？这一点目前没有异议，A ，也就是这个让人喝酒脸红的类型，是后来产生的。
怎么推断出来的？
一个很重要的原因是，由于现在生活在地球上的所有人类，也就是现代人，都来源于共同的祖先，他们最早都是从非洲走出来的，慢慢在全球扩散。
而 rs671 的 A 点突变，主要分布在东亚群体，而在非洲和欧洲人群中几乎不存在，所以可以推测，A 点突变是到达亚洲的祖先，在这里长久生活后产生的。
那为什么会产生这个突变？这个答案则相对简单，几乎所有的突变（mutations）产生都是随机的，是 DNA 在复制过程中出现的 bug，而不是因为对某些环境因素的适应，所产生的。
而更重要的是，这个突变是如何在群体中扩散的？目前并没有准确答案。有种说法是，A 点突变最早产生于中国东南沿海的百越部落（Pai-Yuei tribe）；也有一种说法是，突变产生于中部汉族，通过人口迁徙传播到南方汉族。
最后，按照一般的进化规律，这个看起来对健康有害的突变，难道不应该被淘汰吗，为什么能保留下来？
首先，A 点突变展现了基因功能的多样性。
它确实对健康有害，除了不能很好代谢酒精，还会增加心血管疾病，中风和某些肿瘤的风险；
但它同时也存在优势，比如可以减轻乙肝病毒的肝脏损伤，而乙肝病毒在东南沿海的感染率最高，这可能也是 A 点突变在南方汉族中分布频率较高的原因之一。
再就是A 点突变的人，更不适合在高海拔缺氧的环境中生存，而东南沿海地区，植被茂密，氧气充足，更适合 A 点突变的人生存，相比之下，A 点突变在西藏地区的频率较低。
所以借助位点 rs671，从地理分布差异出发，可以延伸出很多思考。
每一个能显著影响功能的基因位点，都能告诉我们关于人类演化的很多信息。所以针对汉族群体内部有差异的基因位点，做进一步的探索，可以告诉我们很多关于演化的线索。
我们再看看从群体演化角度，如何通过基因数据，来推断汉族的形成。而要想回答这个问题，需要借助古人类DNA 的数据。
而要想了解东亚，或者中国汉族的演化历史，我们先简单说下，全人类的演化。
几个要点：
人类和黑猩猩，在 500 万-700 万年前，分道扬镳，开始了自己的进化。
人类在约 700 万年的进化中，按照时间先后，有几个重要的类别，比如南方古猿，能人，直立人，智人，智人有包括早期智人和晚期智人，晚期智人说的就是我们，也可以称之为现代人。
当前学界的一个共识是，人类起源于非洲，并且从非洲往全世界扩散。
学界一般认为直立人起源于非洲，在中国境内有发现了很多直立人的化石，比如著名的北京人，他们约在 180 万年前第一次走出非洲。
早期智人第二次走出非洲，比如现在发现的尼安德特人和丹尼索瓦人，生活在距今 80 万年- 3 万年前。
现代人，晚期智人，也就是我们现在生活在地球上的人类，大约 20 万年前在非洲出现，并且大约在 5-6 万年前，走出非洲，扩散到全世界。
总体来说，人类可能会多次走出非洲，但是可能自动消失了，或者被后来走出非洲的人类所取代，而在这个过程中，不同类别之间可能存在基因交流。
比如现代人，在走出非洲后，很早可能就遇到早期智人，并发生了基因交流，生下后代。
2010 年，Svante Pääbo 教授团队克服重重困难，在「科学」杂志上，发表了 3 个尼安德特人和 5 个现代人的测序结果，约在 12 万年前，两者发生基因交流，即现在全球生活的现代人，有尼安德特人的基因片段，大概约为 2% 左右。而对于古人类 DNA 开创性的研究，Svante Pääbo 教授获得了今年（2022）的诺贝尔生理学/医学奖。
好啦，让我们再回到东亚，把时间尺度缩小到几万年，甚至更短，我们来看看针对东亚或者中国境内的古DNA 研究，能告诉我们什么。
2020 年，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹团队，在「科学」杂志上发表了一项重磅研究，针对在中国境内南北 26 个古人类的遗骸进行了测序（生活在 9500 - 300 年前），并且与现在生活在中国北方（内蒙古和山东，16 人），以及南方（福建和台湾，8 人）的 DNA 数据，做了一系列的探索。
研究发现，从 DNA 数据看，早在 9500 年前，中国的南北就有基因上的差异，也就是所谓的南方人和北方人，并且古老的北方人和现代的北方人关系更近，古老的南方人和现代的南方人关系更近。
再进一步探索还发现，古人类在基因上的南北差异会更大，也就是说，从 9500 年前到现在，南北人群不断融合，基因不断交流，从而导致差异越来越小。
并且数据显示，在这个过程中，北方古人类的影响更强势，即可以观察到，现代生活的南方和北方人，都与古人类北方人，有一定的亲缘关系。
南方也会往北渗透，但是程度更低一些。该研究还发现，古人类北方的强势群体，主要来自黄河下游地区，这也常被认为是中国汉族的起源地。
2021 年，厦门大学人类学研究所王传超团队，在「自然」杂志上分享了最新的研究成果，他们探索了东亚公元前 6000 年和 1000 年的 166 个古人类 DNA，以及当代 46 个群体的 DNA 数据，描绘出复杂的东亚人口的迁徙和融合。
现代人的祖先大概 5-6 万前走出非洲，有些走陆路，有些走海路，并且在这个过程中不断融合，逐渐减少彼此的差异。
不过这么多年过去了，我们还是能在中国汉族群体内部找到基因上的差异。毕竟遗传物质相对是比较稳定的。有研究发现，人与另一半 DNA 融合产生的后代，后代可能只会产生 60 个新生突变，而人类基因组有 60 亿个碱基对，也就是没代人单碱基的突变率为 1 x 10-9，是非常低的数字，并且突变就算产生也不一定能被环境选择，从而保留下来。
好了，以上就是针对中国汉族群体南北方基因差异的探索啦～ 看完之后，是不是有听君一席话，如听一席话的感觉。
你的感觉没错，针对稍微复杂一点的主题，DNA 研究非常初步，每次有新的研究出来，虽然会带来一些新发现，但会带来更多新问题，所以很多我们关心的问题，DNA 研究并不能给出一个完美的答案，所以能带来一点新的思考，就很不错了。
再一个就是关于「搞祖源研究有什么用」的问题。美国古人类 DNA 著名研究者，David Reich，在「人类起源的故事」这本书中，分享了自己去 MIT 做报告，被学生笑着问「为什么会有人给你钱做这些事情」的愤懑，认为搞清楚我们是谁，对人类演化史的好奇心，当然是非常重要的。
再回到我自己，虽然做了一些探索，其实并没有特别感兴趣，并且认为这是一种「年纪大」的体现。但是这次，也许是我年龄确实增长了，我开始思考，为何要做这件事。
对人类祖源的兴趣，可能不仅仅是满足好奇心，再往深走，我们期待与过去，与世界在时间维度上，建立更深的联结，那些早已远去的哭声和歌唱，在某种程度上，以 DNA 的形式，凝结在我们体内。而这种程度的联结，给人带来的满足感，是很多其他事情都无法比拟的，这里面有时间的巨大力量。
时间的力量是，当你走过漫长时间，回头再看来时之路，原来已经走了这么多的路。
DNA 里，这世上的一切都与我有关。
如果想知道自己是否有尼安德特人的基因，可以去主基因报告为性状上新投票。
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再回到群体差异的话题，需要提醒的是，族群只是一个文化概念，很多在生物基础上并无本质差异。我们在关注差异的同时，更需提醒自己，人类的相同之处，远远大于差异所在。
当然最重要的，接下来生物工程师官山老师，还会针对全球多个族群，继续做探索，也希望能早日给大家更新祖源成分的新解读～（求别催，官老师进行中了）
拜！
参考研究
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