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12月25日08:30-11:20，不见不散！

炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD），是一类累及回肠、结肠、直肠的特发性肠道炎症性疾病，其病程迁延，反复发作，严重影响患者生活质量。近年来，IBD发病率呈现逐年上升的趋势，已成为我国消化系统常见的疑难疾病之一[1]。IBD的管理以药物治疗为主。在治疗IBD的一系列药物中，生物制剂通过不同靶点和机制对IBD发挥治疗作用具有良好的疗效和安全性，已经成为治疗IBD的主流[1]。

CD治疗需兼顾疗效和安全性，一线生物制剂该如何选择？

目前CD治疗常用的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）药物、抗整合素类药物和白介素（IL）抑制剂类药物等，选择何种生物制剂更有优势是临床关注的焦点。CD患者的治疗需求重点在于兼顾疗效和安全性。《中国炎症性肠病医患认知暨生存质量报告》指出，CD患者认为的理想药物为“长期维持疾病处于缓解状态”+“副作用少，更安全”+“可避免肠道手术、减少肠道癌症风险”[2]。乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”IL-12和IL-23抑制剂[3]，已有多项数据验证了其疗效与安全性：

  • 在CD治疗方面，乌司奴单抗作为一线生物制剂治疗CD起效速度与英夫利西单抗相当[4]，并且在诱导/维持治疗中临床缓解率和无激素缓解率与阿达木单抗相似[5]。两任ECCO主席近期发布的一项综述也再次将乌司奴单抗与抗TNF-α平行推荐为的CD治疗一线药物[6]。

  • 在安全性方面，一项系统综述纳入截止至2022年4月21日Medline和Embase数据库41项乌司奴单抗治疗IBD患者的研究，结果显示乌司奴单抗治疗IBD患者严重不良事件发生率仅为5.6%[7]。提示乌司奴单抗的安全性高，不良反应发生率低，与维得利珠单抗并列位于CD治疗“安全性金字塔”的顶尖[8]。

抗TNF-α治疗CD失效，生物制剂该如何转换？

目前抗TNF-α仍是应用最为广泛的生物制剂，但面临着原发性失效和继发性失效的问题。一项评价抗TNF-α疗效的真实世界研究，纳入之前均未使用过生物制剂的1610例CD患者，在接受标准剂量的抗TNF药物治疗后，约24%的患者对药物原发无应答，经过1年治疗后，之前有效的患者中约35%继发失应答，无论是优化治疗或者提高剂量均是如此[9]。在中国，这一比例甚至更高。因此，抗TNF-α治疗失效后二线生物制剂的选择是目前临床讨论的热点。

从机制上看，抗TNF难治性患者的CD14+巨噬细胞中IL-23的产生增加并与肠道CD4+TNF受体2+T细胞上的IL-23受体结合，诱导信号转导和转录激活因子3（STAT3）的激活，从而增强T细胞对细胞凋亡的抵抗，克服抗TNF药物诱导的细胞凋亡[10]。因此，IL-23是抗TNF难治性CD患者的合适分子靶标。

从循证证据看，乌司奴单抗对比另一种抗TNF制剂治疗二线CD患者疗效更好。STARDUST研究显示，经历1次抗TNF-α治疗失败后，使用乌司奴单抗临床应答率高达80%[11]。多项真实世界研究也表明，抗TNF-α治疗失效CD患者，乌司奴单抗疗效优于维得利珠单抗[12-14]。

总之，抗TNF-α治疗CD失效，生物制剂的转换需权衡风险与获益，与患者共同决策。

未来可期，CD治疗的多种选择方案

生物制剂（如抗TNF-α）的出现，使CD患者治疗结局显著改善，但抗TNF-α也存在原发性失效或继发性失效等问题，以及潜在的副作用，可能限制疗效和长期使用[15]。

随着技术的发展和治疗手段的不断创新，诸如生物制剂联合治疗以及多种新药的研发为CD治疗带来了新希望。

研究表明，两种不同机制的生物制剂可能为难治性IBD患者或伴有肠外表现的IBD患者带来更优的临床结局[16]。因此，联合两种不同机制的生物制剂可能会给CD患者带来额外的获益。而目前CD治疗的新靶点和新型生物制剂包括但不限于IL-23抑制剂古塞奇尤单抗、Risankizumab、Mirikizumab；JAK抑制剂乌帕替尼、Filgotinib；整合素受体抑制剂Etrolizumab；鞘氨醇-1-磷酸受体（S1P）调节剂Ozanimod[17]。

生物制剂联合治疗以及多种新药的研发为CD治疗带来了更多新选择，CD治疗未来有更多的解决方案值得期待！

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参考文献：

[1]中华消化病与影像杂志(电子版),2021,11(06):244-256.

[2]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 中国IBD蓝皮书：中国炎症性肠病医患认知暨生存质量报告

[3]https://www.xian-janssen.com.cn/news/1033

[4]Narula N, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Jul;20(7):1579-1587.e2.

[5]Irving, P.M, et al. ECCO 2021 #OP02.

[6]D Amico F, et al. J Crohns Colitis. 2022 May 11;16(Supplement_2):ii30-ii41

[7]Honap S, et al. Dig Dis Sci. 2022 Mar;67(3):1018-1035.

[8]Queiroz NSF,et al. Curr Opin Gastroenterol. 2020 Jul;36(4):257-264.

[9]Kennedy NA et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 May;4(5):341-353.

[10]Schmitt H, et al. Gut. 2019 May;68(5):814-828.

[11]Danese S, et al. Journal of Crohn's and Colitis, Volume 14, Issue Supplement_1, January 2020, Pages S049–S052

[12]Alric H et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020 Apr 06

[13]Vince B. C. Biemans et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020;00:1–12

[14]Tristan T et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52:1341–1352.

[15]Alexandros Toskas,et al.Frontline Gastroenterol.2022,13(e1):e35-e43.

[16]G Privitera et al., J Crohns Colitis.2020 Jul 17;jjaa149.

[17]Priscila Santiago, et al.Gastroenterol Hepatol (NY).2022 Aug;18(8):453-465

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