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从机制、临床研究到推动全球指南/共识更新迭代，IPE为心血管疾病患者及高危人群的心血管风险管理策略带来了全新的理念。

2022年12月16日-18日，一年一度的2022亚洲心脏病学会年会在深圳隆重举行，为心血管同道呈现了一场精彩纷呈的高质量学术盛宴。

其中在12月17日动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）药物治疗新进展-聚焦单一成分的二十碳五烯酸乙酯（IPE）专场中，由北京大学第一医院霍勇教授、澳门锡心医疗中心邓锡伟教授、南方医科大学南方医院侯玉清教授、广东省中医院陈秋雄教授、深圳市中医院刘强教授、广州医科大学附属第一医院黄铮教授等担任会议主席，诸多国内心血管大咖讲者从IPE在2022年欧洲心脏病学会年会（ESC 2022）、美国心脏协会年会（AHA 2022）上公布的最新研究进展到IPE的机制探索、临床指南推荐等多个方面和角度，对IPE进行全面而科学的阐述，分享了各自独到的思考和见解，以期为中国人群IPE的临床应用提供参考！

ESC2022血脂领域最新进展， IPE降低心血管风险独领风骚

会议伊始，中山大学附属第一医院董吁钢教授指出目前更低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标仍是心血管疾病一级预防和二级预防的共同目标。值得注意的是，尽管通过现有药物可以使患者LDL-C完全达标，但是患者仍然伴有剩余心血管风险，这与其他脂质指标，比如富含甘油三酯（TG）的胆固醇和脂蛋白a，存在一定关联。

作为首个具有明确心血管获益的Omega-3脂肪酸制剂，近年来, 采用专利技术生产的高纯度、单一成分IPE（二十碳五烯酸, EPA≥96%）一度引发人们的广泛关注。ESC 2022上最新发布的REDUCE-IT MI终点分析[1]显示，在持续稳定的他汀类药物治疗基础上，IPE仍然能够显著降低心肌梗死风险31%（图1）；并且亚组分析显示，IPE可显著降低吸烟亚组患者主要终点风险23%[2]，表明其心血管获益在吸烟和非吸烟人群中较为显著且一致。

因此，董吁钢教授表示接受了常规治疗但仍具有剩余风险的患者或可获益于IPE，而IPE与强化降LDL-C治疗不应序贯使用而应同步使用，以最大化降低患者心血管风险（图2）。

图1 REDUCE-IT MI终点分析：IPE显著降低整体MI风险31%

图2 IPE应与强化降LDL-C同步使用

并不是所有Omega-3脂肪酸制剂均能带来心血管获益！

随后上海长征医院梁春教授回顾了多项以降TG为焦点的不同Omega-3脂肪酸制剂临床研究，指出目前能看到明确心血管获益的只有两项使用了高纯度的二十碳五烯酸（EPA）研究：REDUCE-IT、JELIS，而Omega-3脂肪酸（EPA+DHA混合制剂）的临床研究均以失败告终[3-4]。

而AHA 2022上发布的RESPECT-EPA最新研究[5]则表明EPA治疗组患者主要复合终点事件发生率具有边缘性统计学意义，并且EPA组次要终点事件发生率显著降低26.6%（8.0% vs 11.3%；HR，0.734；P=0.0306），主要终点的事后分析EPA组进一步降低风险27.5%（P=0.0202），与先前REDUCE-IT、JELIS研究结果一致，再次证实了治疗后高EPA水平是心血管获益的关键（图3、图4）。

图3 AHA 2022发布的RESPECT-EPA研究

图4 RESPECT-EPA研究主要终点的事后分析

此外，2019年欧盟已撤回Omega-3脂肪酸（DHA+EPA）心血管二级预防的适应症，美国食品药品监督管理局（FDA）也从未批准Omega-3脂肪酸（DHA+EPA）心血管获益的临床适应症。目前只有IPE（EPA≥96%）被批准用于ASCVD的二级预防。

循迹指南，IPE在心血管风险管理中不可或缺

由于IPE在REDUCE-IT研究主研究及其多个预设亚组研究结果均有显著获益，因此IPE对于ASCVD防治有里程碑式的意义（图5）。北京协和医院严晓伟教授指出REDUCE-IT研究推动了IPE在各个欧美国家获批与应用，为高危人群降低心血管风险带来了全新的治疗选择。

图5 REDUCE-IT研究

目前随着循证证据的不断丰富，IPE得到全球多个权威医学协会认可（图6），并陆续在全球各类心血管相关的指南、共识、科学声明中得到积极推荐，累计已超过50部，其中已有10部国际权威指南将IPE用于ASCVD防治的推荐强度为最高推荐级别（I类或A级证据），包括《2019 美国国家脂质协会（NLA）关于IPE的科学声明》[6]、《日本动脉粥样硬化学会：2022年动脉粥样硬化疾病预防指南》[7]及《2022 美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊疗指南》[8]等。

ADA指出（图7），需注意的是，推荐IPE来自REDUCE-IT的研究仅可证实处方制剂IPE的临床效果，不可外推至其他Omega-3脂肪酸（EPA+DHA）制剂。

图6 IPE得到全球多个权威医学协会认可

图7 ADA指南对IPE的推荐

深入剖析，EPA水平是心血管获益的关键

紧接着南方医科大学顺德医院黄裕立教授从REDUCE-IT EPA亚组研究[9]入手，提出EPA水平是IPE心血管获益的关键（图8）。

图8 EPA水平是心血管获益的关键

REDUCE-IT EPA亚组探索了EPA水平与心血管结局间的关联。剂量反应风险比曲线显示，EPA水平升高与心血管不良事件风险降低呈强相关关系，心血管主要终点、关键次要终点、心血管死亡、总死亡率风险随EPA水平的提升显著下降，诸如心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建等各类心血管事件风险持续降低（图9）。

图9 EPA水平升高与心血管不良事件风险降低呈强相关关系

此外，在一级预防和二级预防人群中，其主要终点事件风险与血清EPA水平均显示显著负相关关联。预设亚组分析显示，最高EPA三分位组的相对风险降低37%，风险下降幅度是最低三分位组的2.5倍（P＜0.0001）。当将安慰剂组和实验组两组患者的研究数据进行合并分析时，也同样印证了这一点，即EPA水平越高，心血管事件发生率越低。

血清EPA水平升高可能导致ASCVD事件减少的背后机制为：EPA通过抗栓、抗炎等多种机制改变心血管疾病发生进程，从而减少心血管事件。由于EPA代谢产物可竞争性抑制花生四烯酸（AA）（图10），补充EPA可能提高了血液中EPA/AA比值，改善机体炎症水平以及凝血状态进而提供心血管获益。JELIS研究显示，经过EPA长期治疗后，平均EPA/AA高达1.23，而当EPA/AA≥0.75时，可以观察到冠状动脉事件风险显著降低[4] （图11）。

图10 EPA可抑制AA，改变机体炎症水平

图11 JELIS研究

此外，黄裕立教授还分享了他和团队最新发表的研究，证实了中国佛山45-53岁患者血清EPA/AA比值与冠状动脉疾病风险的相关性（图12）。

图12 中国患者血清EPA/AA比值与冠状动脉疾病风险的关系

同时，发现中国（佛山）患者EPA/AA比值偏低仅为0.09，与白种人相似，仅为日本人的23%（即日本人是中国佛山患者的4.3倍）（图13）。

图13 中国患者EPA/AA偏低

显而易见的是，高剂量EPA应用是实现较高血清EPA水平的前提。因此，通过补充大剂量的EPA（如IPE 4g/d，EPA≥96%），维持较高水平的EPA，以及EPA/AA高比值（JELIS ≥0.75），是处方级Omega-3脂肪酸治疗降低心血管终点事件的前提条件。IPE势必将会促进心血管疾病患者或高危人群治疗模式的转变。

探索机制，IPE获益来自降脂、抗栓、抗炎多重途径

IPE治疗后高水平的EPA又是如何带来巨大的心血管获益呢？天津市人民医院齐新教授围绕IPE在动脉粥样硬化进展中的多重作用机制作了精彩的报告。

目前人们普遍认为TG水平与心血管剩余风险息息相关，其降幅更直接影响心血管获益。而IPE一方面可通过促进脂肪酸β氧化和抑制TG合成的关键酶来减少TG的合成，另一方面还可通过提高外周组织细胞脂酶的活性促进TG水解。MARINE研究显示EPA可以使TG水平降低33.1%，联合他汀使用降幅达到65%[10]。

有META分析提示，TG每降低88mg/dl，主要心血管事件相对风险降低16%[11]，而REDUCE-IT研究结果显示，入组患者TG水平仅平均下降40mg/dl，这难以解释IPE最终降低主要复合终点事件风险达25%的显著获益。因此，临床认为IPE还具有其他作用机制来降低心血管剩余风险。

进一步的研究表明IPE心血管获益和EPA水平及其多效性有关，包括改善内皮功能、减少氧化应激、减少泡沫细胞形成、降低多种炎症标志物、稳定斑块、抗栓作用等降低TG以外的多重作用，并且参与了动脉粥样硬化发生发展全过程（图14）。而且CHERRY、EVAPORATE等研究[12-13]再次证实了高纯度EPA和IPE具有缩小动脉粥样硬化斑块的作用。

图14 IPE具有多重作用机制

因此即使在规范心血管药物治疗的背景下，添加较高剂量的高纯度EPA和IPE仍可使心血管疾病患者或高危人群获益。

主题报告后的讨论环节由深圳市龙华区中心医院刘鸿涛教授、中山大学附属第八医院黄辉教授担任主持，多位专家就临床中IPE的优选获益人群以及治疗后血清EPA水平是否为IPE心血管获益的关键等问题进行了深入探讨。

黄裕立教授指出基线EPA水平较低以及经过生活方式、他汀药物治疗LDL-C后TG未达标的心血管疾病或高危患者可能是IPE应用的优选获益人群，但是目前EPA水平检测仍然较为困难和昂贵，需要后续进一步努力。

黄辉教授则认为治疗后血清EPA维持高水平是IPE带来心血管获益的关键，甚至是重要前提，而这也为后续EPA水平检测以及EPA更高纯度更规范化治疗剂量提出了新的要求。

总结

从REDUCE-IT临床研究及其系列预设亚组的一致获益结果到降低动脉粥样硬化性心血管风险的多重作用机制探索，再到推动各国循证指南的不断更迭，原研IPE（EPA≥96%，4g/d）目前已获得全球超过50部指南、共识、科学声明一致推荐用于降低心血管风险(其中10部 I 类等高级别推荐)，其将为心血管疾病患者及高危人群的心血管风险管理策略带来全新的治疗理念。

专家们最后也总结到，作为心血管剩余风险管理的一个强有力的新武器，IPE在传统他汀治疗基础上依然能带来显著心血管获益，是患者在ASCVD一、二级预防中更全面有效的优选方案，期待未来IPE在临床应用上能为更广大中国患者带来福祉！

参考文献

[1]Esc365.escardio.org/esc-congress/sessions/5580-latest-science-in-primary-and-secondary-prevention-and-environmental-health

[2] European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy (2022) 0, 1–9. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvac045

[3] Bhatt DL, et al; for REDUCE-IT Investigators. EN Engl J Med. 2019;380(1):11-22;

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071692 Accessed February 18, 2020.

[5] Hiroyuki Daida, et al. Randomized Trial for Evaluating Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy – Statin and Eicosapentaenoic Acid.AHA2022.Nov 6.2022

[6] Orringer CE, Jacobson TA, Maki KC. J Clin Lipidol. 2019 Nov-Dec;13(6):860-872.

[7] Japan Atherosclerosis Society (JAS) Guidelines for Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases 2022. Tokyo, Japan: Japan Atherosclerosis Society; 2022.

[8] Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care.2022 Jan;45(Suppl 1):S1-S264.

[9]Miller M, Tokgozoglu L, Parhofer KG et aL. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2022 Aug;20(8):609-625.

[10] Bays HE, Ballantyne CM et al. Am J Cardiol. 2011 Sep 1;108(5):682-90.

[11] Marston NA, Giugliano RP et al. Circulation 2019 Oct 15;140(16), 1308-1317.

[12] Journal of Cardiology 70 (2017) 537–544

[13] Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. Eur Heart J.

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