1月2日，中南大学湘雅二医院代谢综合征研究中心刘峰教授和美国Baylor医学院徐勇教授团队合作在Nature metabolism杂志（IF 19.95）在线发表了题为“Hypothalamic Grb10 Enhances Leptin Signaling and Promotes Weight Loss” 的研究论文。该研究首次报道了生长因子受体结合蛋白-10（Grb10）是瘦素信号通路的正向调控，它通过增强下丘脑AgRP及POMC神经元的瘦素敏感性，参与机体能量平衡的调控。

中南大学湘雅二医院刘海兰（现为贝勒医学院博士后），贝勒医学院何洋，以及中南大学湘雅二医院白巨利为该论文第一作者/共同第一作者。徐勇教授和刘峰教授为共同通讯作者。中南大学湘雅二医院为该论文的第一和通讯作者单位。相关工作得到国家自然科学基金委，美国农业部以及美国心脏病协会等基金项目的资助。

过度饮食导致的肥胖诱发多种并发症如心血管疾病，2型糖尿病及癌症，已成为我国乃至全世界的重大公共卫生问题。在正常情况下，人们的食欲受下丘脑神经元,如AgRP和POMC神经元,通过接收并整合代谢激素及营养信号进行调控。瘦素(leptin)是调节下丘脑神经元的一个关键激素，它通过抑制食欲并增加能量消耗来防止体重过度增加。瘦素缺失或抵抗是人类肥胖的常见原因之一，因此改善瘦素信号通路是治疗肥胖的潜在靶点。但由于瘦素抵抗的原因，在大多数饮食引起的肥胖病例中补充瘦素效果往往不佳。因此阐明瘦素信号传导和抵抗的机制将为肥胖的精准治疗提供新的思路。

Grb10最初被刘峰教授所在实验室克隆并报道为胰岛素信号转导的负调控因子(Liu and Roth (1995)PNAS)。刘峰教授团队和国际上许多其它实验室随后的工作发现Grb10也与其它含有络氨酸磷酸化基团的受体如IGF1受体和EGF受体以及细胞信号蛋白如mTOR等相互作用，参与调节这些膜受体或细胞蛋白介导的信号通路。然而，Grb10 是否与非酪氨酸激酶受体如瘦素受体结合以及该结合是否具有任何生理功能仍然未知。本研究首次报道了Grb10 是一种新型的瘦素增敏剂，其与瘦素受体的相互作用能够增强瘦素的厌食和减肥作用。与其它已知的瘦素信号调节因子例如SH2B1、SOCS3 和 PTP1B不同，Grb10 直接与瘦素受体相结合从而影响瘦素最上游的信号传导。具体的作用机制包括增强瘦素的慢速信号传导（例如 STAT3 磷酸化）和快速调节功能（例如离子电导）。这项研究首次确定了Grb10为瘦素信号传导的正调节剂，其通过调控中枢下丘脑神经元来调节机体能量稳态。本研究将为开发以降低瘦素抵抗为策略的减食减重治疗提供理论依据。

稿件来源：中南大学湘雅二医院