撰文 | 雪月
结直肠癌中具有DNA错配修复缺陷（mismatch repair deficiency MMRd）的患者通常对免疫检查点阻断剂治疗敏感，具有反应性，而没有DNA错配修复缺陷（mismatch repair-proficient MMRp）的患者对治疗却没有反应。但是在MMRp结直肠癌患中会包含一部分MMRd的细胞，目前尚不清楚它们如何影响免疫监视和免疫治疗。
近日，来自意大利都灵大学的Alberto Bardelli团队在Cancer Cell上发表题为Genetic and pharmacological modulation of DNA mismatch repair heterogeneous tumors promotes immune surveillance的文章。本研究表明MMRp可以帮助肿瘤细胞免疫逃逸，MMRd可以提高免疫监视。而抗肿瘤治疗药物可以调节MMR肿瘤异质性，提高免疫监视效率，调节肿瘤免疫微环境，促进“冷”肿瘤变热。
该课题组早先用基因编辑方法制作了MLH1缺失的结直肠癌、胰腺癌和乳腺癌细胞系。MLH1是DNA错配修复复合物的关键蛋白。缺失了MLH1的细胞会出现微卫星不稳定，肿瘤突变负荷增加以及更高水平的肿瘤抗原。作者把细胞系注射到小鼠体内发现它们对ICB治疗敏感。为了探索肿瘤内异质性对抗肿瘤免疫反应的影响，作者将MLH1缺失和MLH1不缺失 CT26细胞进行1:4和4:1混合，之后打入小鼠体内。检测肿瘤生长，作者发现仅20%的MMRd细胞就可以延缓肿瘤生长，这表明微卫星不稳定具有抗肿瘤作用。在6只注射了含80%的MMRd细胞的小鼠中，有2只为长出可以触摸的肿瘤。作者又用免疫缺陷的小鼠进行实验发现，无论注射何种比例组成的肿瘤细胞，肿瘤都会迅速扩增。这表明前面所观察到的延缓肿瘤生长的作用需要小鼠有效的免疫系统。作者对肿瘤样本提取DNA进行检测发现，最终生长的肿瘤主要是有MLH1不缺失的肿瘤细胞组成。这表明MMR异质性肿瘤的免疫逃逸主要是有MMRp部分驱动的。而分析肿瘤组织中的免疫细胞作者发现小比例的MMRd细胞就能影响肿瘤组织的免疫微环境，相较于全部为MMRp细胞，MMRd细胞可以明显增加CD8+T细胞的比例。
进一步分析作者发现，MMR异质性肿瘤的生长受到CD8+T细胞和γδT细胞的调控。而其中CD8+T细胞针对MMRd肿瘤细胞，γδT细胞是靶向MMRp肿瘤细胞。用抗肿瘤药物6-thioguanine 和 TMZ治疗，作者发现MMRd细胞比例会增加，并且免疫监视能力得到提高。这些数据表明异质性肿瘤的微卫星不稳定/MMR状态可以通过药理学进行调控，可以促进异质性肿瘤的免疫监视。
本研究表明遗传或者药理学调控可以改变MMR肿瘤异质性，提高免疫监视效率，调节肿瘤免疫微环境。这项研究也表明肿瘤从免疫学上从“冷“转化为“热”是可行的，从而使更多患者在免疫检查点阻断剂治疗中获益。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.003
制版人：十一
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