前言

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率、病死率在全球恶性肿瘤中分别位居第4位、第3位。越来越多的临床研究数据显示新辅助化疗在局域进展期胃癌中的疗效和安全性。

那么，新辅助化疗在胃癌领域的研究现状是什么？面临的挑战有哪些？梅斯医学特邀复旦大学附属肿瘤医院徐大志教授进行分享！

梅斯医学：

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，发病率、病死率很高。早期胃癌缺乏典型临床表现，多数患者在确诊时已处于进展期。可以请您谈一下局部进展期胃癌新辅助化疗的研究现状吗？

徐大志 教授

复旦大学附属肿瘤医院

目前，新辅助化疗治疗局部进展期胃癌还是有一些争议的。无论是欧美还是中国，或者亚洲其它地方，不同医生的处理策略不太一样。总体而言，欧美新辅助化疗做的比较多，亚洲地区相对少一点。当然我们做这些治疗是遵循一定的指南和证据的，欧美的临床研究，特别是英国的MAGIC研究，德国的FLOT研究证明了新辅助化疗可以给患者带来总生存期（OS）的获益。也就是说，相比不做新辅助化疗，患者进行新辅助化疗以后总的生存期延长。相关文章发表在新英格兰杂志等权威期刊，但是亚洲地区的研究结果还不太一致。

日本的JCOG0501研究结果表明，患者做了新辅助化疗以后，对于Borrmann Ⅳ型或比较大的Ⅲ型胃癌患者，新辅助化疗未带来OS的获益，不推荐对该类型胃癌患者行新辅助化疗。韩国的PRODIGY研究证明了新辅助化疗，可以改善胃癌患者的无进展生存期（PFS），但是OS是没有差别的。实际上，相对于PFS，OS是一个更加可靠的预后指标。我们国家季加孚教授领衔的一个重要研究RESOLVE研究，也证明了对于可根治的进展期胃癌，奥沙利铂联合替吉奥（SOX方案）围手术期化疗比单纯的卡培他滨和奥沙利铂（XELOX方案）辅助化疗的效果要好。该研究比较的是无疾病生存期（DFS），没有OS的比较。总而言之，新辅助化疗能否改善胃癌患者的OS，与西方的研究相比，我们亚洲国家的临床研究，目前还没有一致的结论。

梅斯医学：

越来越多的临床研究肯定了新辅助化疗在局部进展期胃癌中的疗效和安全性，但尚无治疗标准。导致东西方在新辅助治疗模式上差异的原因是什么？

徐大志 教授

复旦大学附属肿瘤医院

导致东西方在新辅助治疗模式的差异，我认为主要还是手术同质化的问题。因为，我们可以看到欧美国家虽然做了新辅助化疗，但是它的总生存期并没有比亚洲国家没有做新辅助化疗的效果要好。也就是说，亚洲国家虽然没做新辅助化疗，甚至分级偏晚，但是我们的生存率相比欧美国家要高。这说明手术是整个治疗的核心，对于以手术为根治手段的肿瘤来讲，手术质量是第一重要的。D2手术是目前最规范的胃癌根治术，我们分析比较了几个临床研究，发现欧美国家的手术D2做的相对较少，大部分做的是D1手术。与欧美国家的医生交流后，我们发现很多治疗模式是不一样的。由于欧美国家的患者肥胖，胃癌发病率低等客观因素，导致他们的手术质量可能不太理想，只能以化疗药物甚至放疗进行弥补。尽管生存期相对于手术治疗延长了，但是与我们亚洲国家相比，他们的生存率还是不够高的。因此，我认为手术对于可以根治的胃癌而言，是十分重要的。在中国不同的医院，如果医生的手术质量不过关，光靠化疗药物进行弥补也是不现实的。所以我们在评价一些以手术为根治手段的一些治疗模式，无论是辅助化疗还是新辅助化疗，手术质量是核心。手术同质化的前提下，比较才有意义。

梅斯医学：

新辅助治疗可以降低肿瘤分期、消除肿瘤微转移，近年来已成为局部进展期胃癌的重要治疗方式。但也存在一些争议，可以请您谈一下这些争议主要集中在哪些方面呢？

徐大志 教授

复旦大学附属肿瘤医院

一方面，理论上讲，新辅助化疗使得肿瘤缩小降期以后，肿瘤手术更简单，但是万一治疗没效果，就可能会错过患者最佳的手术治疗机会。主要原因是目前针对胃癌的化疗药物，治疗效果不太好。虽然对比以前有进步，但整体而言，它对胃癌的治疗效果还不令人满意。另一方面，我们在临床研究评价指标上还存在一些争议的地方。目前认为，总生存期是金标准，以总生存期为终点指标的文章，大家认可度较高，发表杂志也往往比较好。但是，像韩国的 PRODIGY 研究以及我国的 RESOLVE 研究等，比较是 DFS 这种无疾病生存的资料，对于胃癌来讲不一定很准。也就是说，我们发现的 DFS 很好，但是却未必能够带来患者的 OS 的获益。

举例来说，胃癌最常见的是腹膜转移，我们很难评价患者做完化疗后有没有出现腹膜转移，以及腹膜转移有没有进展。因为多数的腹膜转移要依靠腹腔镜探查来明确诊断的，做CT检查很难判断出来。我们也不太可能做完辅助化疗之后，再做腹腔镜探查，基本上术后患者的随访评价都是通过CT等影像学进行的。所以，对于胃癌这种以腹膜转移为主的肿瘤，DFS的评价是不够准确的。在实际操作过程中，我们也看到，FLOT研究中PFS的差别很大，但OS差别没那么大，韩国的PRODIGY研究也是PFS有统计学差别，但是OS没有差别。显然OS是疗效评价的金标准，因为它的终点事件是死亡。相对于DFS，PFS等疗效评价指标，OS更加客观，也更加准确。这方面也是一个很大的争议点。

梅斯医学：

胃癌是一个逐步发展的疾病，有早期、晚期之分。那么，胃癌的分期具体是什么样的呢？

徐大志 教授

复旦大学附属肿瘤医院

分期系统是肿瘤在全世界通用的语言。 2010 年的时候，东西方在胃癌分期标准上，实现了统一。目前，全世界都是通过TNM分期来判断胃癌分期。T代表浸润深度，N代表淋巴结转移情况，M代表远处转移情况。通过这三个指标就可以判断肿瘤是早期、中期，还是晚期？预后如何？患者最长生存期是多久？适用什么样的治疗模式？这是大家通用的一个标准，可以说是肿瘤的身份证。简单来讲，首先要看有没有远处转移，一旦胃癌出现了肝转移、肺转移等，很显然就不用考虑 T 和 N ，就是晚期了。目前，大多数晚期胃癌患者生存期在两年以内，我们大部分治疗模式还没突破两年时间。虽然免疫治疗、靶向治疗逐渐提上日程，但是对于晚期胃癌而言，两年还是一个门槛。在没有远处转移的时候，我们再看 T 和 N 。基本上，都是以 T ， N ， M 这三个指标，来定义肿瘤的早、中、晚期。

梅斯医学：

胃癌免疫治疗方面，有许多新药不断涌现。那么，这些新药在胃癌诊疗领域的应用有哪些？

徐大志 教授

复旦大学附属肿瘤医院

近 20 年来，胃癌治疗领域有几个大的转折性的事件，奠定了不同治疗模式的基础： 2000 年以后， ACTS-GC 研究及 CLASSIC 研究奠定了胃癌辅助化疗的地位； 2010 年 TOGA 研究的发布，奠定了胃癌靶向治疗在 Her2 阳性晚期胃癌的一线治疗地位； 2020 年 CheckMate-649 研究以及中国 ORIENT-16 研究的发布，奠定了免疫治疗在晚期胃癌的一线治疗的地位。每一步的突破，把患者的生存期至少延长了 3~5 个月时间，从 12 个月左右，到 15 个月，再到 18 个月，在一步步的提高，虽然还不尽如人意，但是也看到了曙光。

目前胃癌的免疫治疗，无论是 CheckMate-649 研究还是 ORIENT-16 研究，数据都显示：对于晚期胃癌，如果 CPS≥5 ，无论是纳武利尤单抗还是信迪利单抗，都是可以用的。全人群是否可以尝试呢？医学论坛报曾经邀请我写过一篇文章，题目叫“十年一步 , 余味悠长 —— 外科医师眼中的 Checkmate649 研究”。这篇文章中，我就仔细分析过胃癌免疫治疗的这些问题，大家有兴趣的话，可以看一下。基于目前的研究证据，除了MSI-H的患者，CPS≥5的晚期胃癌人群，应该能够从PD1免疫治疗获益；其他人群能否获益，还没有太多的证据。当然，免疫治疗还需要探索新的适应症，除了 CPS≥5 以外，其它的一些指标包括TMB高，EBV阳性的胃癌患者能否获益，也是一个热点。此外，还需要探索新的联合方式，比如免疫联合靶向治疗，联合放疗，化疗，能否进一步提高胃癌疗效，也是当前大家都在努力探索的方向。

审核 | 徐大志 教授

编辑 | 尚晓娟

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