导语

随着新冠病毒变异、疫情变化、疫苗接种普及和防控经验积累，我国新型冠状病毒感染疫情防控面临新形势新任务，防控工作进入新阶段。近日国务院制定《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》指出要分级分类救治患者，确保重症高风险人员及时发现、及时救治1。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中白细胞介素6（IL-6）进行性上升是重型/危重型患者早期预警指标之一，同时IL-6抑制剂也作为重型、危重型患者的治疗方案受到推荐2，为临床治疗增添助力。

医脉通诚邀海军军医大学第一附属医院呼吸科主任董宇超教授解读最新版新冠诊疗方案，分享新冠治疗经验，为广大医务工作者带来IL-6抑制剂在新冠救治中应用的最新见解。

深入解析——《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》更新要点

董宇超教授表示，3年来的临床经验表明相当一部分新冠病毒感染人群并不会合并肺炎，基于临床科学认知第十版诊疗方案对疾病名称进行了调整，将 “新型冠状病毒肺炎”更名为“新型冠状病毒感染”，这更好的描述了新冠病毒在人群中的普遍性情况，同时也与WHO对COVID-19的定义相接轨。同时不再判定“疑似病例”，不再对病人进行集中隔离的收治，也更加符合新冠划分乙类乙管后，科学的传染病防控要求。

  • 在诊断方面增加了抗原自测的方案，使得社区、家庭及基层医疗单位能够通过更简便的方式来快速筛选和诊断病人，降低社会核酸检测的压力。

  • 临床分型在延续原来区分标准的同时进一步精准化科学化。根据患者情况分为轻型、中型、重型和危重型，当只有临床症状而没有肺部损害时称为轻型，中型患者则具有3天以上的持续症状、呼吸频率＜30次/分、指氧饱和度＞93%以及影像学特征表现，重型和危重型的分类基本与原来保持一致。新的分型标准更直观的判断患者病情轻重及预后，进一步促进基层医疗单位根据分型有效管理病人。

  • 调整重症高风险定义，强调≥65岁且没有完成全程疫苗接种的人群是重点关注人群。本次开放之后的诊疗经验和国内外研究均表明，疫苗接种是降低重症和死亡风险的重要因素。在临床工作中，疫苗接种情况不同的患者需要临床投入的精力和其转归情况具有显著差异。病毒的变异一定程度上影响了疫苗预防感染的作用，但其预防重症的效率不受病毒变异的影响。未来老年人、有基础病的高风险人群要继续加强疫苗接种，提高免疫力。

图源：《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》2

重点解析——依据患者分型，选择治疗方案

董宇超教授结合指南情况和临床经验指出，随着对新冠病毒认识的不断加深和治疗经验累积，治疗药物及方案也在不断更新。对于新冠患者的治疗主要分为抗病毒治疗和免疫调节剂两大类，除此之外的布洛芬、对乙酰氨基酚等药物主要起到对症治疗的目的，并不影响疾病进程。

  • 抗病毒治疗中指南推荐奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、阿兹夫定片和莫诺拉韦胶囊。这三种药物在感染早期，特别是发病5天以内使用，能够有效抑制病毒复制，控制病毒载量的快速升高，对控制整体免疫过强、避免产生炎症风暴起到了一定作用。尤其是对于没有完成疫苗接种的高危人群，如果在疾病早期接受有效的抗病毒治疗，可以明显的降低重症率。

  • 免疫功能过强威胁到生命健康时，就会使用免疫调节剂，起到抑制免疫反应强度，下调细胞因子风暴强度的作用，保护人体脏器度过免疫反应与病毒作战的激烈阶段。指南推荐免疫治疗使用糖皮质激素和IL-6抑制剂。目前这两类产品在临床应用最多，并且积累了一定的使用经验，通过合理应用挽救了大量危重病人的生命。

图源：北京协和医院新型冠状病毒感染基层诊疗方案建议及适宜技术3

追根溯源——细胞因子风暴与IL-6造成患者疾病恶化的机制

为什么有了抗病毒治疗仍需要免疫调节剂的治疗？董宇超教授讲解道，抗病毒治疗并不能直接杀死病毒，人体清除病毒主要依靠自身免疫。正常的免疫反应能够清除病毒同时不对机体产生损害，但免疫功能较差的人群难以在病程早期对病毒进行有效清除，因此在疾病后期病毒载量会进一步升高，引起机体产生过激的炎症反应和免疫稳态失衡诱发的细胞因子风暴。当免疫反应超出人体脏器承受能力时，就会出现脏器功能衰竭，严重情况下会危及生命。

IL-6是细胞因子风暴中的关键细胞因子，IL-6抑制剂可以拮抗外周血中过多的IL-6，使得IL-6的作用水平和强度下降，最终让炎症风暴水平下调，让脏器免受过强炎症反应的影响。在临床中当使用糖皮质激素不能很好地控制病情时，要及时启动IL-6抑制剂的治疗。患者情况较为危急的情况下，也可以直接启用糖皮质激素与IL-6抑制剂的联用，通过联合应用更全面的抑制和覆盖治疗通路，取得更好的临床效果。

研究解读——司妥昔单抗在SARS-CoV-2感染患者中的应用

目前IL-6作为一个重要的研究靶点和方向，全球有近20个抗IL-6/IL-6R抗体药物在研，但仅有3个单克隆抗体获批上市。我国上市的托珠单抗在疫情前期取得了一定的临床效果。司妥昔单抗于2022年7月在我国上市，是一款靶向IL-6的人鼠嵌合型单抗。董宇超教授表示司妥昔单抗虽然上市时间较晚没有在临床广泛应用，但有研究表明其靶点亲和力是托珠单抗的100倍，通过与IL-6结合，阻断IL-6与其受体结合，经典信号通路和反式信号通路均被阻断，从而控制炎症进程。已有研究显示，司妥昔单抗下调严重新冠患者IL-8和PTX3，与改善患者生存和通气有关4。

近日在西班牙Meira F团队进行了一项回顾性研究，旨在探究接受司妥昔单抗治疗的SARS-CoV-2感染者特征和临床结果。研究结果以Experience with the use of siltuximab in patients with SARS-CoV-2 infection为题，发表于Rev Esp Quimioter5。

研究设计

对2020年3月至2020年4月入住Hospital Clinic of Barcelona或Hospital Universitario Salamanca符合条件的患者进行了回顾性审查。

患者基线情况

研究纳入31例接受司妥昔单抗治疗的患者，中位年龄为62岁，其中71%为男性。从出现症状到入院的中位天数为7天，25名（80.6%）患者患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。所有患者的鼻咽拭子PCR均呈阳性，胸片显示单侧或双侧间质浸润。

司妥昔单抗的中位给药剂量为800mg，所有患者都接受过奈玛特韦/利托那韦和羟氯喹的治疗，其中8名患者接受了托珠单抗的治疗。

研究结果

经过治疗26名（83.9%）患者好转出院，死亡率为16.1%。7名患者在接受托珠单抗后改用司妥昔单抗作为挽救治疗，存活率为57.1%。24名患者接受司妥昔单抗作为一线治疗，其中仅有1名患者死亡（4%）。

小结

董宇超教授表示病毒虽然不断变异但疫苗仍具有一定的保护作用，因此未接种人群尤其是高危人群应该积极接受疫苗接种。在治疗方面新冠感染患者需根据疾病的分层情况选择不同的治疗方案，重型、危重型患者要及时接受治疗。目前国内外指南均推荐IL-6抑制剂作为重型、危重型患者的治疗药物。司妥昔单抗作为在我国上市的抗IL-6的人鼠嵌合免疫球蛋白 G1κ（IgG1κ）型单抗，靶点亲和力是托珠单抗的100倍，可以有效阻断信号通路，控制炎症进程。未来将继续探索司妥昔单抗对于COVID-19患者的最佳用药时间和用药特征，以期达到最大的临床获益，为临床治疗再添利器。

专家简介

董宇超 教授

  • 上海长海医院呼吸与危重症医学科主任

  • 中华医学会呼吸分会危重症学组委员

  • 上海市医学会呼吸分会委员、秘书，危重症学组副组长

  • 中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜分委会常委、秘书长

  • 上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会副主任委员

  • 军队呼吸病学会委员

  • 军队临床药师培训工作专家委员会委员

参考文献：

1.关于印发对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”总体方案的通知. http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202212/e97e4c449d7a475794624b8ea12123c6.shtml

2.关于印发新型冠状病毒感染防控方案（第十版）的通知. http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202301/bdc1ff75feb94934ae1dade176d30936.shtml

3.北京协和医院新型冠状病毒感染基层诊疗方案建议及适宜技术.https://www.pumch.cn/detail/29949.html

4.Gritti G, et al. Siltuximab downregulates interleukin-8 and pentraxin 3 to improve ventilatory status and survival in severe COVID-19. Leukemia. 2021 Sep;35(9):2710-2714.

5.Meira F, et al. Experience with the use of siltuximab in patients with SARS-CoV-2 infection. Rev Esp Quimioter. 2021 Aug;34(4):337-341.

编辑：Smile

审校：Tessie

排版：Uni

执行：Uni

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