肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，根据起源细胞类型大致分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌癌症（NSCLC）。其中NSCLC约占所有肺癌的85%，按病理组织学通常进一步分为腺癌、大细胞癌和鳞状细胞癌。
在过去的二十年中，NSCLC已经发展成为一种由肿瘤组织学和分子畸变定义的高度分段型适应症。NSCLC处于肿瘤学中个性化治疗的前沿，其生物标志物驱动疗法的数量不断增加，旨在治疗具有驱动突变的肿瘤，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK、MET、RET、KRAS以及最近的HER2抑制剂。此外，免疫检查点抑制剂（ICI）重塑了肺癌治疗方式。尽管取得了这些重大进展，化疗仍然是许多NSCLC患者药物治疗的支柱。
来源：Nature Reviews Drug Discovery
1月23日，Nature Reviews Drug Discovery 上发表的一篇文章，介绍了全球已经获批以及正在研发的主要NSCLC疗法，并对药物市场进行了分析和预测。
当前疗法
无驱动突变的转移性NSCLC
靶向PD-1或PD-L1的ICI是一线治疗的基石，可用作单药治疗或与化疗/其他ICI联用。方法的选择主要取决于PD-L1表达水平和组织学亚型：
单药治疗倾向于应用在肿瘤中PD-L1表达水平高（≥50%）的患者，最常见的是PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda; Merck & Co.）。相比之下，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq; Roche/Genentech/Chugai）和PD-1抑制剂西米普利单抗（Libtayo; Regeneron）在此类人群中应用较少。
肿瘤PD-L1表达低（1%–49%）或阴性（<1%）的患者通常接受帕博利珠单抗+ platinum-doublet化疗，不太常见的治疗有阿替利珠单抗 + platinum-based化疗（对于非鳞状细胞癌，使用或不使用贝伐珠单抗）。
此外，PD-1抑制剂纳武利尤单抗 (Opdivo; BMS/Ono Pharmaceutical) + CTLA-4抑制剂伊匹木单抗 (Yervoy; BMS/Ono Pharmaceutical) 被批准用于肿瘤PD-L1表达≥1%的患者，为他们提供了无化疗的选择。而纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 + 有限化疗（两个周期的platinum doublet）被批准应用于不考虑PD-L1表达的情况。
2022年11月，FDA批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 (Imfinzi; AstraZeneca) + CTLA-4抑制剂替西木单抗 (Imjudo；阿斯利利康) + platinum-based化疗联用，治疗无EGFR突变或ALK易位 (translocations) 的转移性NSCLC。同一个月，FDA批准了西米普利单抗 + platinum-based化疗作为无EGFR、ALK或ROS1畸变的转移性NSCLC的一线治疗方案。
携带驱动突变的转移性NSCLC
EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼 (Tagrisso; AstraZeneca) 是治疗EGFR突变型NSCLC的标准药物， 阿来替尼 (Alecensa; Roche/Genentech/Chugai) 是治疗ALK易位阳性NSCLC的标准。其他几种EGFR和ALK TKI也可用。EGFR-MET双特异性抗体amivantamab（Rybrevant; Janssen）和EGFR TKI 莫博赛替尼（Exkivity; Takeda）是EGFR外显子20插入突变患者的选择，这些患者对经典EGFR抑制剂应答不佳。
BRAF抑制剂达拉非尼 (Tafinar；Novartis) + MEK抑制剂曲美替尼（Mekinst；Novartis）联用被批准用于BRAF-V600E NSCLC。卡马替尼（Tabrecta；Novartis）和特泊替尼 (Tepmetko; Merck KGaA)可用于MET外显子14跳跃突变患者，而塞普替尼 (Retevmo/Retsevmo; Eli Lilly) 和普拉替尼 (Gavreto; Roche/Blueprint Medicines) 被批准用于治疗RET融合NSCLC肿瘤。
Sotorasib (Lumakras/Lumykras; Amgen) 是首个获得FDA加速批准的KRAS抑制剂，用于先前治疗的转移性KRAS-G12C NSCLC。2022年8月，抗体偶联药物 (ADC) 德曲妥珠单抗 (Enhertu; Daiichi Sankyo/AstraZeneca) 获得FDA加速批准，成为首个用于既往接受过治疗的转移性HER2突变型NSCLC 的HER2靶向疗法 。使用生物标志物靶向疗法治疗的驱动基因突变患者仍可以在后线中进行免疫治疗。
不可切除的局部晚期NSCLC
不可切除的III期NSCLC采用多模式治疗，包括序贯或同步放疗合并化疗。度伐利尤单抗被批准用于放化疗后的此类患者，但在欧洲仅限于PD-L1表达≥1%的患者。度伐利尤单抗和其他上市ICI的其他试验正在进行中。
小范围和可切除的局部晚期NSCLC
局部I–II期NSCLC患者接受治愈性手术或放疗，而大多数IB或II期患者接受辅助双联化疗。可切除的III期NSCLC患者主要采用新辅助化疗（放疗）或手术治疗，然后进行化疗或放化疗。佐剂阿替利珠单抗被批准用于某些手术切除和化疗后PD-L1阳性II–IIIA期NSCLC患者。2022年3月，FDA批准了用于可切除NSCLC的新辅助纳武利尤单抗 + platinum-based化疗。其他一些已上市的ICI和生物标志物驱动疗法正在早期NSCLC中评估。
新兴疗法
根据科睿唯安Cortellis数据，截至2023年1月12日，NSCLC是肿瘤学领域最具活力的管线之一，有330多种药物正在积极临床开发中。晚期管线跨越了广泛的作用机制和药物类别，包括现有和新的（表1）。
表1 | 部分NSCLC治疗方案
来源：Nature Reviews Drug Discovery
ICI在NSCLC管线中占有重要地位。许多新型PD-1/PD-L1抑制剂正处于III期开发阶段，例如 retifanlimab（抗PD-1）。TIGIT是一种新的免疫检查点靶点，有几个候选产品在III期研究阶段。其他新的检查点靶点包括CD73和NKG2A。
多靶点血管生成抑制剂仑伐替尼正在转移性NSCLC中进行评估。III期LEAP-008试验比较了既往免疫治疗和化疗后，仑伐替尼联合/不联合帕博利珠单抗治疗相比于多西他赛的疗效。
MET是EGFR TKI获得性耐药的生物标志物。III期SAFFRON试验正在评估MET抑制剂赛沃替尼+奥希替尼联合 治疗转移性NSCLC中EGFR突变以及MET过表达和/或扩增的情况。Telisotuzumab vedotin是一种抗MET ADC，目前正处于III期开发阶段，用于既往接受过治疗的具有MET过表达的转移性NSCLC。
两种TROP2靶向ADC，戈沙妥珠单抗和 datopotamab deruxtecan，正在进行先前免疫治疗和化疗后转移性NSCLC的III期试验。在其他III期试验中，Datopotamab deruxtecan也正在与一线帕博利珠单抗联合或不联合化疗进行试验。
市场指标
根据Clarivate Disease Landscape & Forecast，2021年，NSCLC药物在主要市场的销售额总计241亿美元，其中ICI占主导（60%，145亿美元），帕博利珠单抗是无可匹敌的畅销药物（99亿美元）（图1）。EGFR靶向疗法和ALK/ROS1抑制剂分别累积销售39亿美元和16亿美元，这主要得益于奥希替尼（33亿美元，销售额第二高的药物）和阿来替尼（9.1亿美元）的强劲销售。细胞毒性药物的销售额达到24亿美元，超过血管生成抑制剂（11亿美元）。BRAF、MEK、MET、RET和KRAS抑制剂的总销售额为6.5亿美元。
图1 | 美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本这7个主要市场NSCLC关键疗法（按药物类别划分）2021年销售额以及2026年和2031年的预测。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
到2031年，NSCLC药物市场将增加一倍，达到480亿美元。预计ICI将获得超过一半的销售额（260亿美元）。预计帕博利珠单抗将保持其最高地位（164亿美元）（图1）。
到2031年，EGFR靶向疗法的销售额将达到115亿美元；奥希替尼的持续收入和品牌扩张将是主要的销售驱动因素（102亿美元）。ALK和ROS1抑制剂预计将获得39亿美元的收入，包括18亿美元的阿来替尼销售额。BRAF、MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制剂预计将获得稍低销售额（加起来29亿美元），因为这些驱动基因突变非常罕见，在某些情况下，还存在同类竞争。血管生成抑制剂预计将收入12亿美元，其中仑伐替尼收入5.6亿美元。抗HER3和抗TROP2 ADC的销量将很低。
参考资料：
The non-small-cell lung cancer drug market（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
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