Breaking Report

Exploring the Far Side of Glycosyl Sulfoxide Activation Process

Wei Chen, Pinru Wu, Jing Zeng, Jing Fang, Zhiwen Liao, Lei Cai, Hao Wang, Lingkui Meng, Qian Wan*

The discovery of Kahne glycosylation forwards a big step in the carbohydrate chemistry. Despite an extensive series of studies, the precise mechanism of this powerful glycosylation is still not fully understood. To address these 30-year puzzles, the far side of Kahne glycosylation is explored in this study. After a series of control and tracking experiments, a number of important intermediates including glycosyl oxo-sulfonium ion and sulfenic anhydride (Crich’s intermediate) are suggested to be responsible for the complex reaction pathway. It also reveals that in addition to the conventional ionic glycosylation pathway, a novel free radical pathway is very likely to be contribute to the various side-and co-products. This study provides further understanding of Kahne glycosylation, it also sheds light on how to improve the efficiency of sulfoxide-based glycosylation reactions.

Carbohydrates| Kahne glycosylation | Radicals | Reaction mechanisms | Reactive intermediates

探索Kahne糖苷化反应的未解之谜

1989年Daniel Kahne首次报道了活化端基亚砜苷构建糖苷键的方法（J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6881），即Kahne糖苷化反应。随后David Crich发展了基于亚砜苷活化的1,2-cis-甘露糖糖苷化方法（J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11217）。上述反应已经被应用于多种复杂糖类天然产物及生物活性寡糖的合成中，极大地促进了糖化学的发展，但亚砜苷活化后会产生高活性物种并引发一系列副反应。为阐明背后的反应历程，过去的三十多年里，糖化学家们做出了巨大的努力，然而仍留下了诸多未解之谜。

近年来，华中科技大学万谦团队针对糖的可获得性难题，围绕糖苷键的高效和高选择性构建开展了一系列深入的工作。为避免Kahne糖苷化反应中端基亚砜苷不稳定及高活性物种不可控的问题，该团队将亚砜官能团由异头位迁移到远端，开发了一套基于亚砜远程活化的新型糖基供体，发展了扰动的Pummerer反应介导（IPRm）的糖苷化新策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 14432; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13402）。该团队基于IPRm糖苷化反应，进一步发展了一釜接力糖苷化方法和可回收氟标签辅助的寡糖双向组装策略（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5498; Chem. Sci. 2022, 13, 8759），并成功完成了一系列复杂糖类天然产物的合成（Org. Lett. 2020,22, 1736, Org. Biomol. Chem. 2020,18, 3818, J. Carbohydr. Chem. 2018, 37, 471）。

图1. 端基及远程亚砜苷的活化

对IPRm糖苷化反应中亚砜的活化及转化过程的认识，也促使万谦团队重新审视Kahne糖苷化反应。通过细致地分离和鉴定Kahne糖苷化反应过程中产生的各种副产物，该团队发现了硫代磺酸酯、硫代亚磺酸酯以及氧气等几种未被报道的副产物。该团队进一步通过同位素标记、自由基的捕获和干扰等实验，首次揭示了糖基亚砜苷活化的过程中可能存在自由基的均裂、交换和氧化反应，解释了副产物产生的过程，阐明了亚砜离去基的最终去向。上述工作不但补齐了Kahne糖苷化反应中缺失的一环，而且说明了亚砜相关的糖苷化反应中引入预活化操作及亲电试剂清除剂可提高合成效率的原因，为亚砜化学在糖合成领域的进一步应用奠定了理论基础。

图2. Kahne糖苷化的反应路径

上述研究结果以Breaking Report的形式发表于Chin. J. Chem., 2022, 41, 383. DOI：10.1002/cjoc.202200706)，并获得了。该项工作得到了国家自然科学基金、山东大学山东省糖化学与糖生物学重点实验室开放基金、华中科技大学中央高校基础研究基金的支持。

认识本文的作者们

Left to Right: Wei Chen, Pinru Wu, Jing Zeng, Jing Fang, Zhiwen Liao, Lei Cai, Hao Wang, Lingkui Meng, Qian Wan

万谦教授简介

万谦：现为华中科技大学药学院教授，副院长。国家海外高层次人才计划入选者，国家杰出青年科学基金、药明康德生命化学学者奖、张树政糖科学奖（优秀青年奖）、亚洲核心计划讲座奖、小川青年研究者奖和《中国化学》创新奖获得者，中国化学会高级会员，中国化学会糖化学专业委员会副主任。J. Carbohydr. Chem.副主编，Carbohydr. Res.编委，Front. Chem.评审编辑。主要从事糖化学的研究，在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Green Chem. 等期刊上发表论文60余篇。