导语

吲哚[2,1-a]异喹啉骨架广泛存在于药物及天然产物分子中。由于吲哚[2,1-a]异喹啉骨架的广泛应用，在过去的20年里，越来越受到药物和合成化学家的广泛关注。一般来说，其合成方法主要集中于吲哚环的合成，包括铑催化氧化偶联、钯催化C−H活化、自由基环化等。然而，目前大多数合成吲哚[2,1-a]异喹啉骨架的策略仍然需要使用昂贵的金属催化剂，如Rh、Pd等，或者是苛刻的反应条件。

Mizoroki−Heck和Amination反应是形成C−C和C−N键的最强大的合成工具之一，近年来, 金属钯催化串联反应在这方面得到了很好的发展。2007年，Barluenga报道了金属钯催化邻二卤代芳烃与亚胺的串联反应合成不同的吲哚化合物（图1a）。随后，Jørgensen也报道了金属钯催化邻二卤代芳烃与烯丙胺的Mizoroki−Heck/Amination串联反应合成吲哚（图1b，eq 1）。

与钯催化剂相比，廉价镍催化剂可以通过氧化加成反应轻松地插入到未活化的芳基氯化物中，因此更具吸引力。相对于Jørgensen所报道的金属钯催化的串联反应，作者报道了金属镍催化二卤代芳烃与烯丙胺的串联反应，Mizoroki−Heck反应首先引发 （图1b, eq 2）。目前，镍催化的Mizoroki−Heck/Amination串联反应构建环状杂环的策略仍然很少，而直接使用金属镍(0)催化邻二卤代芳烃与环亚胺的Mizoroki−Heck/Amination串联反应合成相关杂环化合物目前还尚未有相关报道（图1c）。

图1. 邻二卤芳烃合成环杂环的串联反应

（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

近日，广州医科大学田旭课题组在其前期金属催化工作（Org. Lett.2019, 21, 3053-3056；Org. Lett.2019, 21, 7787-7790；Org. Lett.2020, 22, 7704−7708；Org. Lett.2022, 24, 4855-4859.）的基础上首次报道了廉价金属镍催化的邻二卤代芳烃与环亚胺的串联反应，高效合成二氢异喹啉类杂环化合物。经过对配体、碱及溶剂等一系列条件进行筛选，确定了最佳反应条件，以87%的分离收率得到目标产物3a（图2）。该工作以“Synthesis of Indolo[2,1-a]isoquinolines by Nickel-Catalyzed Mizoroki−Heck/Amination Cascade Reaction”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03973）上。

图2. 反应条件的筛选

（来源：Org. Lett.）

在确定最佳反应条件后，作者首先对邻二卤代芳烃的底物适用范围进行了考察（图3）。无论邻二卤代芳烃的芳基取代基(R 1 )上具有供电子或吸电子基团，相应的产物均具有中等到良好的收率（3a-3h）。值得注意的是，因为反应首先发生在活性较高的卤素的位置，产物（3c，3d，3g）产率好，并具有良好的区域选择性。而产物（3c，3c′，3g，3g′）能以良好的产率及中等的区域选择性获得。

图3. 邻二卤代芳烃底物范围的扩展

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对环亚胺底物范围进行了扩展（图4）。不同芳基取代基的环亚胺均具有良好的耐受性，无论取代基的电子性质和跟在苯环上的位置，得到中等到高等收率的相应产物（3i-q）。值得注意的是，该方案成功地扩展到噻吩芳杂环产物（3r）。

图4. 环亚胺底物范围的扩展

（来源：Org. Lett.）

在反应应用上，产物3s可以在后续反应中，合成天然产物Cryptowoline（图5）。

图5. 产物3s的应用

（来源：Org. Lett.）

为了研究该反应机理，作者进行了以下控制实验：首先，当底物2a在标准条件下与1.0当量的1a’反应时，只得到了微量Mizoroki−Heck产物5（图6a）。这一结果表明，Mizoroki−Heck反应首先发生。此外，中间体6在相同反应条件下得到了产物3a，而当使用碱催化时，没有形成产物3a（图6b），这表明分子内环化不是碱催化过程。

图6. 控制实验

（来源：Org. Lett.）

基于相关文献报道和上述机理研究，作者提出了一个可能的反应机理（图7）。首先，二卤芳烃1跟Ni (0)催化剂氧化加成生成中间体A，中间体A与烯胺2’进行Mizoroki−Heck反应生成中间体B。在这种情况下，烯胺2’是通过环亚胺2的互变异构化原位产生的。随后，分子间胺化产生最终的吲哚[2,1-a]二氢异喹啉3。

图7. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

综上所述，作者发现了金属镍催化的二卤代芳烃与环亚胺的Mizoroki−Heck/Amination串联反应，从廉价的原料出发合成吲哚[2,1-a]异喹啉。该方法可应用于天然产物cryptowoline的直接合成。广州医科大学硕士生吴超毅为本文的第一作者，田旭教授为本文的通讯作者。该论文唯一单位为广州医科大学。该工作得到了国家自然科学基金和广东省珠江人才计划项目的资助。

田旭课题组简介

田旭，广州医科大学药学院研究员。2014年博士毕业于西班牙加泰罗尼亚化学研究所（2013年度国家优秀自费留学生奖）。2016年，德国哥廷根大学博士后出站（德国洪堡学者）。随后进入广州医科大学药学院工作,2017年获批广东省“青年珠江学者”，2018年获批“珠江人才计划”广东省青年拔尖人才。课题组主要从事过渡金属催化、小分子不对称催化合成先导药物的研究。目前已在国际知名学术期刊（J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.等）发表论文10余篇。课题组常年招收博士后和研究助理，竭诚欢迎对有机化学及药物化学感兴趣，能够刻苦努力、勇于拼搏和团结协作的同学加盟课题组。

关于人物与科研

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