前言

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强、预后较差、易复发转移的恶性肿瘤，发病率和死亡率较高。然而，以化疗为主并辅以放疗等综合治疗并不能很好地改善SCLC预后及提高其生存率，治疗上数十年都没取得突破性进展。近年来，免疫治疗药物使得SCLC的治疗出现了新的契机，带来了突破性进展。那么耐药患者的后续治疗方案应如何选择？对于出现免疫相关性肺炎（CIP）的复发性SCLC患者，再挑战免疫治疗是否能够从中获益？在此，让我们以锦州医科大学附属第一医院肿瘤内科赵家乐教授、刘晓梅教授分享的一例典型病例为示例，梳理归纳一下诊疗思路和临床经验。

患者基本信息

  • 患者：男，49岁，ECOG评分1分。

  • 现病史：2016年5月体检发现左肺占位，2016年6月于中科院肿瘤医院行支气管镜检查提示：肺小细胞癌。

  • 免疫组化：AE1/AE3(+), CD56(3+), CK18(2+), CgA(2+), Ki-67(+, 80%), Syn(2+), TTF1(3+)。

  • 既往史：否认高血压、糖尿病、心脑血管疾病史。

  • 个人史：否认烟酒史。

  • 查体：浅表淋巴结未及肿大，心肺腹未查及阳性体征。

一线治疗：EP方案×6个周期，同步放化疗+预防性全脑照射，PFS近19个月

患者于2016年6月确诊为肺小细胞癌。2016年6月29日开始接受一线治疗：EP方案治疗6个周期（依托泊苷200mg d1-3+顺铂50mg d1-3），左肺病灶进行同步放化疗+全脑预防性放疗。疗效评估：达到完全缓解（CR）。

为何选择该一线治疗方案？

依托泊苷联合顺铂或卡铂是广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗的标准方案。CREST研究显示，全身化疗后达到缓解（完全缓解CR/部分缓解PR）的ES-SCLC患者，基于胸部原发性病灶放疗（30Gy/10次）联合预防性脑部放疗（PCI），可降低胸部复发风险，提高2年总体生存率（13% vs 3%，P =0.004）。EORTC研究提示，对于ES-SCLC系统的化疗和胸部放疗后，达到CR/PR的前提下，接受预防性脑放疗可以提高生存率和降低后期脑转移发生概率1。为在保证疗效的同时，降低患者的复发风险，综合当时临床及患者情况考虑，遂选择了该一线治疗方案。

二线治疗：EP方案×4个周期，EP±替莫唑胺×2个周期，PFS2为10个月

2018年1月26日，一线放化疗后左肺病灶复发，头部MRI显示：右侧顶叶脑转移灶。病情评估：疾病进展（PD）。开始行二线治疗：EP方案减量治疗4个周期（依托泊苷100mg d1-3，顺铂50mg d1-3）。疗效评估：疾病稳定（SD）。因治疗后肿瘤标记物水平未降低，加用替莫唑胺治疗2个周期。

该二线治疗方案的选择有哪些方面的考量？

CSCO指南推荐，对于距离一线治疗>6个月复发或进展者，二线治疗可选择初始治疗方案；后续治疗最佳的周期数仍无定论，由于细胞毒药物的毒性，建议在患者接受化疗取得最佳疗效后再用药2个周期1。考虑到患者的耐受性，遂选择了原EP化疗方案减量治疗。但治疗后肿瘤标记物水平未降低。既往研究显示，替莫唑胺在复发性SCLC中有一定的疗效，脑转移患者可能疗效更好1-3，因此加用替莫唑胺治疗2个周期。

三线治疗：安罗替尼+依托泊苷胶囊+X刀，PFS3近20个月

2018年9月，脑转移病灶发生进展，开始行三线治疗：X刀+安罗替尼+进口依托泊苷治疗。疗效评估：达到CR。

二线治疗后再次复发，应如何选择后续治疗方案？

我国研究者开展的安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的II期研究（ALETR1202）结果显示，安罗替尼显著延长SCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（中位PFS：4.1个月 vs 0.7个月；中位OS：6.3个月 vs 2.6个月，HR 0.23）。亚组分析中，脑转移患者的PFS延长了3个月（3.8个月 vs 0.8个月，HR 0.15），OS延长了3.7个月（6.3个月 vs 2.6个月，HR 0.23）1。2019年9月国家药品监督管理局（NMPA）批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证，CSCO指南将该方案作为I级推荐1。此外，考虑到该患者二线化疗失败，故后续化疗选择耐受性和依从性相对更好的口服依托泊苷。鉴于患者再次发生脑转移进展，在全身治疗的基础上联合局部放疗，可更好的控制患者的疾病进展及改善生存获益。

四线治疗：安罗替尼+白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗，PFS4达11个月

2020年7月，胸腹CT提示肺内病灶进展、发生肝转移。2020年7月10日至2020年12月4日，行四线治疗：安罗替尼12mg+白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗，治疗6个周期。疗效评估：达到PR。后续接受安罗替尼+替雷利珠单抗维持治疗5个周期。

五线治疗：安罗替尼+度伐利尤单抗+白蛋白紫杉醇±洛铂，PFS5为6个月

2021年1月13日至2021年6月30日，肺部CT检查显示发生免疫相关性肺炎（CIP），其中第三次CT复查CIP为2-3级。治疗期间肿瘤标记物NSE、CY211和ProGRP的水平升高。

2021-1-13至2021-6-30 肺部CT复查情况：发生CIP

2021.3.21

2021.6.11

NSE (0-16.3)

25.41↑

CY211 (<2.08)

3.19

5.01↑

ProGRP (0-63)

109.76↑

2021-3-21和2021-6-11 肿瘤标记物变化情况

2021年6月18日，头部MRI显示：右侧大脑颞叶、额叶可见多发（3处）结节状异常信号影，提示新发脑转移。

2021-6-18 头部MRI情况

2021年7月2日，行五线治疗：安罗替尼12mg+白蛋白紫杉醇0.4g±洛铂+度伐利尤单抗500mg，治疗6个周期。疗效评估：SD。治疗后，肿瘤标记物胃泌素释放肽前体（ProGRP）水平下降。

2021-7-2至2021-11-2 肺部CT复查情况：疗效评估为SD

2020-10-20至2021-11-3肿瘤标记物ProGRP的变化曲线

六线治疗：头部放疗后，安罗替尼+度伐利尤单抗+伊立替康/吉西他滨，PFS6为5个月

2021年6月18日至2021年11月23日，头部MRI显示，脑转移灶增大。2021年12月，进行头部病灶放疗（TOMO，螺旋断层放疗技术模式）。

2021-6-18至2021-11-23 头部MRI复查情况

头部放疗后，2022-01-06 复查胸腹部CT情况

2022-01-06 头部MRI复查情况

2022年1月7日，行六线治疗：安罗替尼12mg+度伐利尤单抗500mg+伊立替康120mg d1,d8，治疗7个周期。疗效评估：SD。

2022-04-19 胸腹部CT复查情况：疗效评估为SD

2022年6月2日，患者化疗耐受差，胃泌素升高（355.94pg/ml），调整治疗方案：安罗替尼12mg+度伐利尤单抗500mg+吉西他滨1.6g d1,d8×1周期。2022年6月22日，复查显示胃泌素继续升高（767.92pg/ml）。

七线治疗：安罗替尼+度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂，达到SD

2022年6月26日，胸腹部CT显示肝转移进展。

2022-6-26 胸腹部CT复查情况

2022年6月23日，行七线治疗：安罗替尼12mg+度伐利尤单抗500mg+依托泊苷0.15g+卡铂AUC=5，治疗4个周期。疗效评估：SD。治疗后肿瘤标记物ProGRP水平持续下降。

治疗期间胸腹部CT复查情况

2020-10-20至2022-9-5肿瘤标记物ProGRP的变化曲线

出现过CIP的患者，再挑战免疫治疗是否获益？

三线治疗耐药的ES-SCLC患者后续治疗选择相当有限，鉴于抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂可以实现对肿瘤微缓解的双重调控，表现出潜在协同作用4,5，综合多方面因素考虑，该患者四线治疗选择了安罗替尼+PD-1抑制剂替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇方案。但是，治疗过程中发生了CIP。研究显示，PD-L1抑制剂治疗肺炎的风险可能相对较小6。结合CIP治疗后患者的缓解情况，后续将联合治疗方案的免疫治疗药物更换为PD-L1抑制剂度伐利尤单抗继续治疗。尽管后续因疾病进展对联合的化疗药物进行了多次调整，但总体而言，该患者经过多线治疗失败后依然可以从抗血管生成治疗联合免疫治疗/化疗中获益。因此，对于出现过CIP的SCLC患者，结合CIP的严重程度和患者的治疗的耐受情况，再挑战免疫治疗（合理调整免疫联合方案）或可能继续从中获益。

诊疗总结与思考：

汇总该病例的诊疗史，具体情况如下：

该患者经过七线治疗后OS超过6年，证明ES-SCLC患者复发后针对性调整治疗方案，化疗合理联合放疗/抗血管生成治疗/免疫治疗为患者带来长期生存获益。结合该病例的诊疗过程可带来如下启示：

合理优化治疗方案，提高患者生存获益。

随着新型化疗药物、小分子抗血管药物以及免疫治疗药物的发展，ES-SCLC的治疗方案选择越发丰富。在临床实践中，应根据患者的个体状况与治疗耐受情况，结合循证医学证据和最新治疗进展，合理优化各治疗线数的治疗方案，有助于有效延长患者生存，提高生活质量。

出现过CIP的复发性SCLC患者再挑战免疫治疗也可能得到获益。

该病例显示，多线复发后的SCLC患者，抗血管生成治疗联合PD-1抑制剂/化疗后发生CIP，待CIP治疗缓解后，再挑战抗血管生成治疗联合PD-L1抑制剂/化疗，仍可从中获益。目前国内已批准度伐利尤单抗联合依托泊苷/卡铂或顺铂方案一线治疗ES-SCLC的适应证，免疫联合化疗治疗ES-SCLC患者显示出优异的疗效和安全性，期待包含免疫治疗的多种治疗手段联合应用的临床研究的进一步探索，为临床应用提供更多的循证医学证据，为患者带来长期生存希望。

专家简介

刘晓梅 教授

  • 硕士生导师，医学博士，以肺癌和结直肠癌的临床综合诊疗进展和分子机制研究为工作重点，主持省级科研项目多项，发表SCI论文10余篇，作为副主编参与编写《实用肿瘤诊断与治疗学》等本科统编教材2部。

  • 辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员

  • 辽宁省抗癌协会姑息治疗委员会青委会副主任委员

  • 辽宁省抗癌协会生物治疗专业委员会理事

  • 辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会委员

  • 辽宁省生命关怀肿瘤专业委员会常委

  • 中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会肺癌学组委员

  • 中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员

  • 中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会委员

  • 北京肿瘤防治研究会免疫分会委员

赵家乐 教授

  • 锦州医科大学附属第一医院

  • 胸部肿瘤二病区 住院医师

  • 2020.12至今 锦州医科大学附属第一医院 肿瘤内科二病区住院医师

  • 2020年 毕业于大连医科大学肿瘤学专业

  • 2017年9月～2020年6月 大连市中心医院放疗科病房 住培医师

  • 专长于肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部肿瘤及淋巴瘤的诊断与治疗

参考文献：

1.CSCO小细胞肺癌诊疗指南，2022.

2.Pietanza MC, et al. Clin Cancer Res. 2012 Feb 15;18(4):1138-45.

3.Zauderer MG, et al. Lung Cancer. 2014 Nov;86(2):237-40.

4.Yu L, et al. Cancer Med. 2022 Oct 17. doi: 10.1002/cam4.5360.

5.Hao YY, et al. Int J Gen Med. 2021; 14: 10483–10493.

6.Xie T, et al. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Jul 20; 23(7): 603–608.

审校：Uni

排版：Uni

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