导语

与传统的广泛使用的至少包含一个π键组分的环加成反应不同，近日，西安交通大学前沿学院李鹏飞教授课题组在双环[1.1.0]丁烷(BCBs)和环丙基酮之间开发了[2σ+2σ]自由基环加成反应，为取代的双环[3.1.1]庚烷(BCH)衍生物提供了一种模块化、简洁和原子经济的合成路线，这些衍生物是苯的三维生物电子等排体和许多萜类天然产物的核心骨架。该反应由简单的四烷氧二硼(4)化合物B2pin2和3-异烟酸戊酯的组合进行催化，实现了广泛的底物范围内合成一系列新的高功能化BCHs，核心上有多达6个取代基，分离收率高达99%。计算机理研究支持吡啶辅助硼自由基催化循环。相关研究成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c13740）。

前沿科研成果

硼自由基催化的[2σ+2σ]环加成反应——双环[3.1.1]庚烷的合成新策略

纵观环加成反应超过百年的发展过程，反应物至少需要含有一个π键，这是由于碳-碳π键能提供较高能量且空间可及的轨道，或者易于通过光激发或金属配位活化。相比之下，碳-碳σ键一般较为惰性，仅以碳-碳σ键参与的环加成反应非常稀少。同时，以碳-碳σ键重组为特征的烷烃复分解反应也缺乏控制化学选择性和区域选择性的策略，通常导致混合烷烃的产物。因此，高效、高选择性的碳-碳σ键的重组（复分解）依然是合成领域的一大挑战。

由于传统药物多含有二维扁平芳环由于传统药物多含有二维扁平芳环，这对新药物空间结构变化的研发造成了阻碍，药物学家发现双环[1.1.1]戊烷（BCP）化合物是新药研究中具有重要生理活性的一类桥环骨架，三维结构的引入被用作传统药物中芳环的替代结构，可以有效提高其脂溶性，细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，这使得“逃离二维”这一新兴需求在当前药物研发领域中备受关注。最近，双环[3.1.1]庚烷（BCH）最近被证明可作为苯环的有效三维生物电子等排体（Nature2022, 611, 721–726）。但相关的合成方法依然受到很大限制，设计一种高效、简便、模块化的合成BCH的方法是十分具有挑战的。

图1. 基于σ键环加成/选择性炔烃复分解的概念设计（来源：J. Am. Chem. Soc.）

西安交通大学前沿科学技术研究院李鹏飞课题组经过近十年的探索，提出以硼中心自由基这一类特殊物种为类过渡金属催化剂的原理，最近报道了两类自由基型环加成反应，发展了高效合成复杂多取代五环碳环的新方法（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 8870; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202214507）。在此基础上，课题组针对上述苯环三维生物电子等排体合成的难题，设计了基于硼中心自由基催化的环丙基酮与双环[1.1.0]丁烷之间的[2σ+2σ]环加成反应（图1）。

图2. 硼自由基催化[2σ+2σ]环加成反应条件筛选（来源：J. Am. Chem. Soc.）

利用简单易得的联硼酸酯（B2pin2）和异烟酸酯为组合催化剂前体，通过有序、可控的开环、成环机制，一步构建了多取代双环[3.1.1]庚烷，是一种模块化、简洁和原子经济的合成途径（图2）。

图3. 硼自由基催化[2σ+2σ]环加成反应底物扩展（来源：J. Am. Chem. Soc.）

鉴于药物分子中常存在各式各样的官能团结构，作者接下来对各类官能团的耐受性做了深入的研究。该反应对卤素、酰胺、砜甚至是酸都能耐受；一些杂环结构包括吡啶、噻吩、呋喃也能够得到不错的结果，最终作者实现在核心骨架上可带有多达6个取代基，分离收率高达99%。该反应同时实现了全σ键环加成反应和高选择性类烷烃复分解反应，是对传统环加成反应类型的补充，并为药物研发中合成挑战性的环状化合物提供了新方法。

图4. DFT模拟计算与催化循环（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了得到催化[2σ+2σ]环加成反应的完整机理，李鹏飞课题组与石河子大学徐亮教授课题组合作，在前期工作基础上进行了密度泛函理论（DFT）计算。首先，四烷氧基二硼(4)化合物与异烟酸酯的加热混合物可以很容易地生成吡啶配位的硼中心自由基。以这一催化活性中间体PyBpin•为起点，通过逐步吡啶/酮基转移过程可以获得苄基自由基INT2。随后环丙烷结构开环得到INT3。INT3向苯基取代桥头碳进攻的过渡态要比向酯基取代碳进攻的TS4能量高1.2 kcal/mol，解释了实验观察到的区域选择性。接下来分子内关环生成一个新的苄基自由基INT5。最后，吡啶介导的硼自由基逐步转移过程释放[2σ+2σ]环加成产物并再生PyBpin•，从而完成催化循环。

总结

本课题对已知和应用广泛的π键环加成反应类型进行了补充，开发了[2σ+2σ]自由基环加成反应。该反应还代表了一种化学和区域选择性的烷基复分解反应。该反应提供了一种模块化的、简洁的、原子经济的和高效的合成路线，以获得具有医学吸引力但具有合成挑战性的高功能化BCH化合物。该反应具有操作简单、催化剂价格低廉、底物范围广等特点。因此，在结构复杂的天然或设计分子的合成活动中，它可能很容易被采用。此外，基于这种吡啶辅助的硼中心自由基催化机制和相关的自由基催化，在不久的将来，各种前所未有的以σ键为基础的环加成反应有望出现。

本篇工作通讯作者为西安交通大学的李鹏飞教授。西安交通大学博士研究生于涛为该论文的第一作者，理论计算部分由石河子大学徐亮教授完成。课题得到国家自然科学基金（nos. 21971202、22171218、21963010）和陕西省自然科学基础研究计划项目（2020JC-08）的支持。

李鹏飞课题组简介

李鹏飞教授课题组长期致力于有机硼化学和吡啶衍生配体的研究。课题组提出并建立了N,B-双齿配体的设计与有效制备方法，高效地实现了铱催化芳基C-H硼化反应，开拓了硼基配体这一新方向（J. Am. Chem. Soc.,2015, 137, 8058; J. Am. Chem. Soc.,2017, 139, 91）；设计发展了结构可调的新骨架手性吡啶单元，将其引入N,B-配体实现了铱催化不对称C-H硼化反应（ACS Catal.,2021, 11, 7339），开发了新型手性联吡啶配体SBpy并应用于镍催化还原偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed.,2022, 61, e202117843）。李鹏飞教授课题组这些配体和催化的研究丰富了过渡金属催化反应的理论和方法研究，也为面向药物和材料的有机合成提供了新手段。同时，李鹏飞教授课题组也开发了新型的基于吡啶辅助的硼中心自由基催化剂，发展了高效合成复杂多取代五环碳环的新方法（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 8870; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202214507）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

李鹏飞教授简介

李鹏飞，男，西安交通大学前沿科学技术研究院教授、博士生导师，基础交叉研究中心副主任、党支部书记。2004年在南开大学获得硕士学位，2010年博士毕业于德国海德堡大学，同年到美国麻省理工学院进行博士后研究。2011年底加入西安交通大学，主要研究方向为主族元素促进催化有机合成。已主持国家自然科学基金项目5项及陕西省杰出青年基金。至今在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem等刊物上发表SCI论文70余篇，已授权发明专利6项，参编英文专著3部。曾获亚洲核心计划讲座奖、德国蒂姆化学期刊奖、英国皇家化学会Chem. Commun.新兴科学家、陕西省“青年科技新星”、西安交通大学A类青年拔尖人才、仲英青年学者等荣誉。荣任Chinese Journal of Chemistry期刊青年编委，2019年中国化学会元素周期表年元素代言人。

课题组网址：

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。