糖尿病是缺血性卒中发病的一个公认危险因素，急性期高血糖还可加重脑缺血性损害，导致临床结局恶化和死亡率增加。但目前几个著名的大型前瞻性临床队列研究均显示，糖尿病患者强化降血糖治疗并不能降低心脑血管并发症的发病率，尤其是缺血性卒中。关于缺血性卒中急性期的血糖管理，尽管国内外指南均强调控制血糖的重要性，但2019年发表在JAMA的随机双盲对照临床研究（SHINE）显示，强化降血糖（6.6 mmol/L）与标准降血糖（9.9 mmol/L）治疗组相比，并未提高急性缺血性卒中3个月时神经功能恢复良好者的比例。

总的来看，既往的临床研究均提示，单纯强化降血糖治疗对于降低糖尿病患者缺血性卒中发病率及改善临床预后的作用均有限。这不免让人困惑，迫使人们对糖尿病及高血糖在缺血性卒中中的作用机制及治疗对策进行重新审视及更深入探讨。

慢性组织炎症是糖尿病的一个关键特征

20世纪90年代初，有学者发现一些促炎因子在多种组织中可影响血液葡萄糖浓度的稳定性。后来的研究显示，在肥胖的脂肪组织中，脂肪细胞堆积了过多的脂肪，变得更大更有压力；这些脂肪细胞功能失调，释放促炎脂肪因子，招募并激活巨噬细胞进入组织；巨噬细胞激活导致M1（促炎）表型增加，M2（抗炎）表型巨噬细胞减少，促炎因子如白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及趋化因子释放。

随着认识的深入，1997年，有学者提出了2型糖尿病是“一种由细胞因子介导的先天性免疫和低度炎症性疾病”的学说，认为从肥胖到糖尿病特别是2型糖尿病是个炎症过程。目前已公认，脂肪细胞是一种分泌细胞，可分泌数十种脂肪细胞因子，如TNF-α、IL-6、游离脂肪酸（FFA）、瘦素、脂联素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制物-1等，这些因子均可引起、介导或直接、间接参与炎症反应。

正是基于这些研究，2006年，Gökhan S. Hotamisligil提出了“代谢性炎症（metaflammation）”的概念；2011年，Diane Mathis提出了“代谢免疫学（Immunometabolism）”，指在代谢和免疫相互联系的基础上，研究免疫与代谢之间相互作用的途径、模式及其调控的一门新兴学科。这些新概念及理论的提出，对肥胖、糖尿病和其他慢性非传染性疾病发病机制的研究及新治疗方法的探讨均具有重要意义。

糖尿病相关缺血性卒中的免疫炎症机制

在缺血性卒中发生的过程中，慢性炎症参与了动脉粥样硬化进展的各个阶段，从动脉粥样硬化的形成、稳定斑块进展为不稳定斑块，再到斑块破裂形成血栓或栓塞发生卒中，这一过程发生了一系列免疫炎症反应。糖尿病和动脉粥样硬化是两种互相促进的疾病。除了炎症和氧化应激等共同的方面，它们还有多种相互依赖的分子机制，如慢性高血糖和晚期糖基化终末产物（AGE）通过诱导内皮损伤和细胞功能障碍加速动脉粥样硬化的进展。

近年来，免疫炎性反应在脑缺血性损害中的作用越来越受到重视，并被认为是未来的治疗方向。

从固有免疫方面来看，脑缺血后，循环白细胞黏附于脑内皮细胞，外渗到脑和脑膜；脑缺血后损害的脑组织，释放出损伤相关分子模式（DAMPs）并激活小胶质细胞和其他细胞上的固有免疫受体，导致细胞因子和趋化因子的释放，进一步促进中性粒细胞进入。中性粒细胞产生活性氧（ROS）、金属蛋白酶（MMPs）、穿孔素、细胞因子和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），从而导致缺血性脑损伤。

从获得性免疫来看，随着脑组织的损伤，死亡的细胞释放新的抗原，这些抗原可能会进入大脑中与抗原提呈细胞（APCs）接触；这些细胞可以进入循环和归巢周围淋巴器官，与此同时，抗原也到达循环，并被淋巴器官的APCs检测到；APCs依次与初始淋巴细胞结合，后者发生分化（T细胞或B细胞）和克隆扩增，并重新进入循环。这些对脑组织抗原敏感的“自体反应”淋巴细胞回到大脑，引起慢性炎症和细胞毒性，这可能是卒中的慢性后遗症的基础。

糖尿病/高血糖患者缺血性卒中后，经受的可能是糖尿病慢性免疫炎症+卒中后免疫炎症+高血糖诱发的卒中后炎症的三重打击，因此增强了炎症信号的级联，进一步激活了损伤部位小胶质/巨噬细胞、白细胞、黏附分子、某些特异性促炎细胞因子、MMPs、Toll样受体（TLRs）和其他免疫介质的上调和集聚，加重了缺血性卒中后脑损伤。

此外，卒中后的炎症会在大脑中持续数月甚至数年。糖尿病患者自身的慢性炎性反应除加重炎性反应外，也可能使卒中后炎性反应的持续时间延长，成为预后不良和卒中后痴呆率增加的因素。

糖尿病相关缺血性卒中的免疫炎症治疗

免疫炎性反应在卒中结局中起着关键作用，因此针对免疫炎症的治疗越来越受到重视。但在过去，临床前研究中有效的抗免疫药物，临床试验中大多失败了，部分原因是对卒中后免疫的认识不完全。未来的临床试验必须考虑到免疫系统的双刃剑作用，治疗必须针对组织损伤演化和炎症反应的特定阶段量身定制。另外，如果专门针对具有异常免疫反应的患者（如糖尿病患者），可能会产生更有希望的结果。对于糖尿病缺血性卒中患者，也应在“糖尿病是一种慢性炎症”这一大背景下，揭示糖尿病-胰岛素抵抗-心脑血管疾病的共同炎性通路，识别对缺血性卒中影响中最有意义的靶点，并从“代谢免疫学”的视角，探讨治疗的新途径。

特化促消退介质（SPMs）是近年来新发现的调节免疫炎症消退的关键质，是由多不饱和脂肪酸（PUFAs）在体内经脂氧化酶（LOXs）或环氧化酶（COXs）代谢产生。SPMs主要包括脂氧素（LXs）、消退素（Rvs）、保护素（PDs）和巨噬细胞素（MaRs）等种类，具有调控炎症免疫反应、促进炎症消退和组织内稳态恢复等作用。传统观点认为，炎症消退是一个被动的过程，是致炎因子被机体清除后被动发生的。然而，SPMs的发现改变了这一传统概念。事实上，炎症免疫反应的初始，机体即已经开始主动调控其结局，而这种主动调控的关键工具就是SPMs。已有的研究表明，SPMs在体内合成分泌后，通过结合其各自特异性受体，进而发挥免疫炎症调节作用。在肥胖引起的肝肾病理异常中，SPMs能通过减轻脂肪炎症进而调节脂代谢，改善肥胖相关肝肾病理改变。

我们首次对糖尿病脑梗死中炎症消退功能和SPMs进行了相关的研究，提出了PUFAs对心脑血管的有益作用主要是通过SPMs实现的。同时我们对糖尿病脑梗死患者的外周血进行了SPMs检测分析，结果发现其血浆含量较无糖尿病的脑梗死患者明显降低。我们利用糖尿病脑梗死患者外周血来源的巨噬细胞进行离体培养，结果发现其分泌合成SPMs的功能明显减退，整体呈现为促炎性质的M1表型，而且其丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子kB（NF-kB）促炎信号通路显著激活，而抗炎和免疫调节的M2表型被抑制。在观察到这些现象之后，我们选择了SPMs之一的消退素D2（RvD2）干预这些体外分离培养的糖尿病脑梗死患者巨噬细胞，结果发现这种干预使巨噬细胞向M2表型转化，同时下调了MAPK和NF-kB通路信号。在动物水平，我们利用经典的MCAO大脑中动脉栓塞模型，验证了RvD2具有减小脑梗死体积、促进小鼠神经功能恢复的效果，而这些作用是通过调节神经炎症和保护神经元而实现的。SPMs在脑梗死伴发糖尿病患者的治疗中可能具有良好的应用前景。

特邀专家

赵玉武教授

神经病学博士，主任医师/教授，博士生导师。上海交通大学附属第六人民医院神经内科主任。项目负责人获国家自然科学基金5项，第一/通讯作者发表论著100余篇。第一完成人获省部级科技成果奖4项。

社会任职：

  • 中华医学会神经病学分会委员
  • 中国医师协会神经内科分会委员
  • 中国卒中学会理事
  • 中国卒中学会免疫分会副主委
  • 中国免疫学会神经免疫分会常委
  • 中国卒中学会重症脑血病分会委员
  • 上海市医学会神经内科分会副主委
  • 上海市医师协会神经内科医师分会副会长
  • 上海市医学会慢病管理委员会副主委
  • 上海卒中学会副秘书长